說到海洋，小伙伴們知道，馬里亞納海溝��？它可是已知世界上最深的海溝，其在海平面以下的深度已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過珠穆朗瑪峰的高度呢！看來無所不能的 MCE，不僅能登上全合成的“世界最高峰”，更能深入全合成的“海洋最深處”��！  

海洋的特殊環(huán)境，造就了海洋生物與陸地生物的顯著不同。隨著科學(xué)家們的不斷研究發(fā)現(xiàn)，海洋生物現(xiàn)已成為重要藥物先導(dǎo)化合物的重要來源。海洋化合物中約有 0.1% 的化合物，因其結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著，而具有巨大的藥物開發(fā)價值。本期我們要聊的就是，具有抗腫瘤活性的海洋天然產(chǎn)物--Trabectedin （曲貝替定）和 Eribulin （艾日布林）。

 

曲貝替定

 

Trabectedin，是在海鞘（E. turbinata）中發(fā)現(xiàn)的，具有極強(qiáng)的抗癌效果的一種天然產(chǎn)物。早在 2004 年，Trabectedin 就已在歐、美被指定為治療急性淋巴母細(xì)胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。2007年， EMEA正式批準(zhǔn)其用于進(jìn)展型軟組織肉瘤的二線治療。

圖1. 海鞘寶寶本尊

不要攔我，小編已經(jīng)迫不及待地去海里抓海鞘了�？墒�… Trabectedin 在海鞘中的含量極低，西班牙制藥企業(yè) “PharmaMar” 曾經(jīng)培養(yǎng)繁殖了 1 噸多的紅樹海鞘，卻只提取到了極少量的曲唄替定（<1 g），產(chǎn)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足人們的需求。各大藥企使出渾身解數(shù)，想要用化學(xué)合成的方法得到它。但是，小編聽說，花了好多時間和金錢也沒能成功呢…

圖2.Trabectedin 本尊

Trabectedin，是具有 7 個手性中心，由 3 個 Tetrahydroisoquinoline 以及 1 個含硫醚鍵的十元內(nèi)酯環(huán)組成的分子量高達(dá) 761 的小分子化合物^[1]。Jinchun Chen 等^[2]，曾在 J Am Chem Soc 上報道，合成 Trabectedin 的產(chǎn)率僅為 1.7%。天哪，小編想了想，還是去抓海鞘吧，化學(xué)合成起來好難啊，沮喪臉。 

雖然 Trabectedin 的合成路線長、合成難度高，其中任何一步的差錯都會導(dǎo)致產(chǎn)品合成的失敗，但是，MCE 研發(fā)團(tuán)隊從最基礎(chǔ)的化工原料出發(fā)，通過重氮化、�；�、脫烯丙基、脫烷基、環(huán)合等多種化學(xué)合成手段，歷經(jīng) 48 步合成步驟，耗費(fèi) 200 多個日日夜夜，不斷優(yōu)化合成工藝，最終以遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報道的收率得到了 Trabectedin。一口氣說了這么長一句話，雖然有一點(diǎn)點(diǎn)累。但是,還是要舉起雙手為 MCE 打 Call !!!

圖3.Trabectedin 合成工藝圖

迄今為止，行業(yè)內(nèi)能夠合成并大規(guī)模生產(chǎn)Trabectedin的企業(yè)也是不多。MCE 目前不僅具有現(xiàn)貨儲備，還可以進(jìn)行穩(wěn)定的批量生產(chǎn)。我就說，這樣的 MCE 你不知道吧！

艾日布林

 

 雖然，小編抓海鞘提取曲貝替定的夢想破滅了。但是，小編還知道另外一種海洋生物—海綿，它也有無限商機(jī)哦~早在 20 世紀(jì) 80 年代中期，致力于海洋天然產(chǎn)物研發(fā)的日本化學(xué)家 Uemura ^[3]以及他的團(tuán)隊在從稀缺的海綿 （Alichondria okadai ）之中發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜的聚醚大環(huán)內(nèi)酯類化合物，并將其命名為 Halichondrin B （軟海綿素 B）。令研究者們欣喜不已的是，80 pM 的 Halichondrin B 即可有效地殺死小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞。

       Halichondrin B 驚人的生物活性和潛在的藥物價值，使得大批科研工作者投入到這一明星分子的研究熱潮中去。然而，每一噸海綿才能提取出 400 mg 的軟海綿素B，產(chǎn)率低到 0.0004%。當(dāng)從天然的海綿中提取軟海綿素 B 行不通時，人們就開始嘗試使用化學(xué)合成的方法得到它。

Halichondrin B 是具有 32 個立體中心的大環(huán)聚酮結(jié)構(gòu)，意味著它有 2³²（42+ 億）種異構(gòu)體，但其中卻僅有一種具有體外抗腫瘤活性。其合成難度不言而喻，始終困擾著全球的研發(fā)人員。42 億，怎么這么難啊，小編想靜靜…

功夫不負(fù)有心人，美國哈佛大學(xué)（Yoshito Kishi小組）和日本衛(wèi)材制藥公司（Eisai 小組）研究人員，完成了這一項巨大的挑戰(zhàn)。在合成軟海綿素B的同時發(fā)現(xiàn)了具有相似抗癌效果、合成路線更短的一種衍生物--Eribulin （艾日布林）。

由于甲磺酸艾日布林與艾日布林相比，具有更高的生物利用度，更快的吸收效率，易于穩(wěn)定保存的幾大優(yōu)點(diǎn)。日本衛(wèi)材公司便將艾日布林研制成甲磺酸艾日布林注射液，并分別在美國 FDA（2010 年 11 月），歐洲（2011 年 3 月）成功獲批上市。甲磺酸艾日布林注射液用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌作用非常顯著，其單獨(dú)化療或與其他化療藥物聯(lián)合治療乳腺癌、前列腺癌等多種癌癥的臨床研究正在進(jìn)行，是一個極具應(yīng)用價值的新藥。

圖4. Eribulin 本尊

雖然實(shí)驗室中的甲磺酸艾日布林合成已經(jīng)很普遍，但縱觀全球，僅有極少數(shù)的幾家公司可以做到大規(guī)模的生產(chǎn)與大批量的供貨。MCE 的高端化學(xué)合成團(tuán)隊均由海內(nèi)外 TOP 大學(xué)畢業(yè)的經(jīng)驗豐富的化學(xué)博士組成。他們在研發(fā)過程中，不斷提高中間體結(jié)晶產(chǎn)率、完善手性中心合成路線設(shè)計、優(yōu)化純化反應(yīng)過程。利用純化學(xué)合成方法，經(jīng) 62步反應(yīng)合成得到具有19 個手型碳原子的甲磺酸艾日布林。強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊，使得 MCE 既可以保障甲磺酸艾日布林充足的現(xiàn)貨儲備，又可保證其大規(guī)模的批量生產(chǎn)，成為行業(yè)里的翹楚。

你所不知道的 MCE，是不是超厲害！作為全球前沿的科研化學(xué)品和生物活性化合物生產(chǎn)商，MCE 依賴于強(qiáng)大的合成研發(fā)團(tuán)隊，擁有數(shù)百種全球獨(dú)有化合物。MCE 一直致力于為全球客戶提供前沿最全的高品質(zhì)小分子活性化合物，更可為眾多科研客戶提供專屬化合物定制。就是要告訴你，MCE 曾為 Harvard University、National Institutes of Health (NIH)、Princeton University、Yale University、University of Cambridge 等眾多 TOP 科研機(jī)構(gòu)定制合成過化合物哦！快來 MCE，定制合成您的小分子化合物吧~

 

參考文獻(xiàn)

[1] Kawai A, et al. Trabectedin monotherapyafter standard chemotherapy versus best supportive care in patients withadvanced, translocation-relatedsarcoma: a randomised, open-label, phase 2study. Lancet Oncol.2015Apr;16(4):406-16.

[2] Chen J, et al Total synthesis of ecteinascidin 743.J Am Chem Soc. 2006 Jan11;128(1):87-9.

[3] Uemura D, et al. J Am Chem Soc, 1985, 107:4796-4798.

 

相關(guān)產(chǎn)品

Trabectedin

Trabectedin (Ecteinascidin-743 or ET-743) 是海洋來源的抗癌劑，能夠通過細(xì)胞毒性，引起細(xì)胞的凋亡。

Eribulin-mesylate

Eribulin  (E7389; ER-086526) 甲磺酸鹽是軟海綿素 B 的類似物，能結(jié)合微管蛋白和微管。