之前的研究已經(jīng)證實(shí)，這種耐藥性并不依賴于基因突變，而是有部分腫瘤細(xì)胞本身就存在逃避機(jī)制，在面對(duì)治療的時(shí)候選擇性地休眠。這種逃避機(jī)制可能是多個(gè)靶點(diǎn)共同作用的結(jié)果。最近的一項(xiàng)研究，實(shí)驗(yàn)人員即選取了谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 4(GPX4)作為目標(biāo)探索了對(duì)抗腫瘤耐藥性的方法。
 

研究動(dòng)態(tài)

舊金山分校的 Matthew Hangauer 博士和他的團(tuán)隊(duì)，用大劑量拉帕替尼處理乳腺癌細(xì)胞系BT474，比較存活了9天的耐藥株細(xì)胞和未處理的細(xì)胞株之間基因活性的差異，他們發(fā)現(xiàn)，耐藥株細(xì)胞有較高水平的典型間充質(zhì)細(xì)胞（構(gòu)成骨、軟骨、肌肉、脂肪細(xì)胞）基因活性，但在細(xì)胞抵御氧化壓力的某些必要基因上不活躍。

圖1. 耐藥株細(xì)胞間充質(zhì)標(biāo)志物顯著上調(diào)（圖片來(lái)源《Nature》）

由于間充質(zhì)細(xì)胞中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）相對(duì)活躍，研究人員考慮是否耐藥株的生存能力也來(lái)自于GPX4？將耐藥株細(xì)胞的GPX4敲除之后，它們確實(shí)表現(xiàn)出了對(duì)氧化物的高敏感性。進(jìn)一步使用一系列鐵富營(yíng)養(yǎng)化合物（強(qiáng)氧化性）處理這些細(xì)胞，可以導(dǎo)致它們迅速死亡。這一發(fā)現(xiàn)頓時(shí)為解決癌細(xì)胞耐藥性的問(wèn)題點(diǎn)亮了新的希望。

圖2. GPX4抑制劑導(dǎo)致的鐵富集，加速細(xì)胞氧化死亡（圖片來(lái)源《Nature》）

通過(guò)對(duì)其他類型腫瘤細(xì)胞的試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)人員驚喜地發(fā)現(xiàn)：GPX4抑制劑在所有的腫瘤中都有效。這些結(jié)果表明，結(jié)合腫瘤的靶向治療與GPX4抑制劑消除耐藥株細(xì)胞的能力，可能是在多種人類癌癥中預(yù)防復(fù)發(fā)的一個(gè)非常有前途的方法。但與多種藥物的聯(lián)合治療往往導(dǎo)致毒副作用增加，可能會(huì)危害患者的安全性和治療效果。Hangauer博士用另外一些實(shí)驗(yàn)證實(shí)：GPX4抑制劑大幅提升耐藥癌細(xì)胞對(duì)氧化劑敏感性的特點(diǎn)，并不局限在短期內(nèi)，可應(yīng)用于靶向治療或化療完成一段時(shí)間之后。這種交錯(cuò)的治療策略可能在臨床上有益于最大化效力，同時(shí)最小化由兩種藥物同時(shí)聯(lián)合治療可能預(yù)期的潛在毒性增加。總之，針對(duì)GPX4的這項(xiàng)研究，提出了防止腫瘤復(fù)發(fā)的新策略。

參考文獻(xiàn)：

[1] Matthew J. Hangauer,et al. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition. Nature. 9 November 2017.

文獻(xiàn)使用產(chǎn)品

WEHI-539

WEHI-539 是一種選擇性的 Bcl-XL 抑制劑，IC50 為 1.1 nM。