近期，研究人員宣布找到了抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的新靶點(diǎn)，即通過FTO抑制來影響VEGF的釋放和脈絡(luò)膜新生血管形成，進(jìn)而改善眼科疾病癥狀，這也為眼科治療提供了新的研究機(jī)制。相關(guān)研究成果于23年2月發(fā)表在《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
 

VEGF是一組重要調(diào)節(jié)因子，能夠刺激新血管的生長(zhǎng)（血管生成）并增加現(xiàn)有血管的滲透性，在正常發(fā)育和創(chuàng)傷愈合中起著關(guān)鍵作用。VEGF包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE以及PLGF這幾個(gè)類型，在藥物研究中，VEGFA最為常見，關(guān)系著血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和微血管形成等。當(dāng)VEGFA在眼部過度表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致異常血管增生、血管滲漏等，繼而引發(fā)黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、角膜新生血管等多種眼科疾病。

一、VEGF靶向藥物研究進(jìn)展
到目前為止，已經(jīng)有多種VEGF藥物被批準(zhǔn)用于治療黃斑變性、腫瘤和其他血管相關(guān)疾病，從研發(fā)領(lǐng)域來看，主要集中在眼科疾病和腫瘤這2大板塊。

全球VEGF靶向藥的主要研發(fā)領(lǐng)域

VEGF藥物在眼科領(lǐng)域中的應(yīng)用主要是針對(duì)一些黃斑相關(guān)疾病，如濕性年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病變等。這些疾病的共同特點(diǎn)是黃斑區(qū)域的毛細(xì)血管增生和滲漏，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫和視力下降。VEGF是導(dǎo)致這些異常血管生成的重要因素之一，因此使用VEGF藥物可以抑制異常血管生成，減少滲漏，從而改善患者的視力和眼部癥狀。

以眼科疾病為適應(yīng)癥的VEGF靶向藥物中，常見的包括阿柏西普、康柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗等。此外，還有許多VEGF藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，據(jù)ClinicalTrials數(shù)據(jù)顯示，相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)超過600項(xiàng)。
 

VEGF靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀

二、表型穩(wěn)定的VEGFA小鼠
為更好地探討眼科疾病的病理機(jī)制，幫助開發(fā)靶向藥物，賽業(yè)生物在C57BL/6J小鼠體內(nèi)建立了視桿細(xì)胞特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)人源VEGFA基因CDS序列表達(dá)的模型，以獲得能在視網(wǎng)膜特異性過表達(dá)人源VEGFA基因的轉(zhuǎn)基因小鼠。這款人源化VEGF過表達(dá)小鼠模型可自然發(fā)病，眼球結(jié)構(gòu)完整的基礎(chǔ)上出現(xiàn)明顯的血管病變，可用于新生血管性相關(guān)的眼科疾病的藥物評(píng)價(jià)及相關(guān)機(jī)制研究。同時(shí)，利用自研的hVEGF小鼠，賽業(yè)生物進(jìn)行了阿柏西普和貝伐單抗等陽(yáng)性藥測(cè)試，評(píng)價(jià)靶向VEGF的抑制效果。
 

hVEGF小鼠的構(gòu)建方式

賽業(yè)生物眼科CRO平臺(tái)擁有一批眼科精細(xì)化操作技術(shù)人才及齊全的儀器設(shè)備，能熟練進(jìn)行活體眼部檢測(cè)技術(shù)，針對(duì)VEGFA小鼠，可進(jìn)行眼表觀察、眼壓測(cè)量、眼底照相、圖像引導(dǎo)OCT、全視野視網(wǎng)膜電圖ERG、眼底熒光造影FFA等項(xiàng)目；同時(shí)具備專業(yè)病理及分子檢測(cè)技術(shù)，包括視網(wǎng)膜VEGFA表達(dá)水平、FITC-Dextran灌流視網(wǎng)膜鋪片、眼球組織切片VEGF表達(dá)水平等評(píng)價(jià)血管病變情況。

三、VEGFA小鼠模型驗(yàn)證案例
經(jīng)賽業(yè)生物技術(shù)團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，該hVEGF小鼠的F0代眼底熒光泄露斑塊明顯、清晰和穩(wěn)定，與新生血管性黃斑變性疾病表型相似，F(xiàn)1和F2代小鼠均能夠穩(wěn)定遺傳親代表型，適合用于抗VEGFA藥效評(píng)價(jià)等臨床前研究中。

FFA（眼底熒光血管造影）結(jié)果顯示：小鼠眼底出現(xiàn)血管病變，大面積熒光素鈉滲漏。

hVEGF小鼠（F0）眼底熒光血管造影結(jié)果

OCT顯示脈絡(luò)膜區(qū)域有輕微紊亂。

hVEGF小鼠（F0）OCT結(jié)果

ERG顯示視網(wǎng)膜電位與WT鼠暫無顯著差異。

hVEGF小鼠（F0）ERG結(jié)果

FFA（眼底熒光血管造影）結(jié)果顯示：F1小鼠能復(fù)現(xiàn)F0表型。
 

hVEGF小鼠（F1）眼底熒光血管造影結(jié)果

FFA（眼底熒光血管造影）結(jié)果顯示：F2小鼠能復(fù)現(xiàn)F0和F1表型。

hVEGF小鼠（F2）眼底熒光血管造影結(jié)果

四、其他眼科模型推薦
除了以上提及的VEGFA小鼠模型，針對(duì)視網(wǎng)膜色素變性、先天性黑蒙、全色盲等疾病，賽業(yè)生物也開發(fā)了一系列基因編輯和人源化小鼠模型，同時(shí)可為研究人員提供個(gè)性化定制服務(wù)。