條件位置偏愛實驗(CPP)和自身給藥實驗(SA)比較
條件位置偏愛實驗(CPP)和自身給藥實驗(SA)比較
CPP實驗和SA實驗作為兩種最常見的評定藥物精神依賴性的實驗動物方法，為臨床提供大量藥物依賴性傾向的信息，有利于指導(dǎo)臨床研究，防止濫用，但是二者在很多方面并非完全一致的，主要歸納為以下六方面:
一．實驗原理
CPP實驗的原理是根據(jù)巴普洛夫的經(jīng)典性條件反射，動物注射藥物后，將其放在一定的環(huán)境中(如黑箱)，如此反復(fù)操作幾天后，使獎賞刺激(藥物)與某個特定的非獎賞中性刺激(環(huán)境)聯(lián)系起來，建立條件反射，在不給藥的條件下，動物更偏愛待在伴藥箱中從而建立CPP;如果動物在此環(huán)境下表現(xiàn)出明顯的厭惡動機，則形成條件位置厭惡(Conditioned Place Averision, CPA)。經(jīng)典條件反射實驗中的行為是在植物性神經(jīng)系統(tǒng)的支配下進行的，是不隨意的，這些行為大多是自發(fā)做出的，是一種較低級的行為反射，不需太多的學(xué)習(xí)與練習(xí)，往往是與生俱來的。
SA實驗是基于斯金納的操作式條件反射，實驗中，影響行為鞏固或再次出現(xiàn)的關(guān)鍵因素是強化，即動物一開始無意按壓杠桿或碰觸鼻觸器獲得了藥物，而藥物進入體內(nèi)產(chǎn)生的某些愉快結(jié)果，強化了動物再次進行這種行為來獲得愉快感，經(jīng)過不斷的藥物強化，動物按壓杠桿或碰觸鼻觸器的頻率越來越快、越來越高，直至最后一進實驗箱就按壓杠桿或碰觸鼻觸器，也就是強化作用增加了行為出現(xiàn)的頻率。操作性條件反射是在軀體性神經(jīng)系統(tǒng)的參與下完成的，往往有高級的神經(jīng)系統(tǒng)參與活動中，是一種主動的行為。
二．評價藥物精神依賴性的可信度
在SA實驗中，動物的操作式條件反射行為(按壓杠桿或碰觸鼻觸器)需要自己去尋找，只有通過動物的操作活動才能得到強化，它的主動性較強，而且人類獲得藥物的行為是操作性行為，所以SA實驗較好地模擬了人類的成癮行為，在評價藥物精神依賴性方面有很強的可信度，并由于具有良好的表面效度和預(yù)測效度，對臨床藥物戒斷等方面的研究有很好的指導(dǎo)意義。而CPP實驗是觀測實驗動物對操作箱的偏好，動物是被動地接受強化，強化的主動權(quán)是掌握在實驗者的手里，并且實驗數(shù)據(jù)存在著較高的假陽率，表面效度很低。在臨床和藥理學(xué)方面，沒有類似CPP實驗的檢測手段，即沒有平行的人類實驗數(shù)據(jù)支持。
研究表明，動物主動或被動獲取藥物會影響中腦多巴胺系統(tǒng)的激活。1997年，Hemby在可卡因SA實驗中設(shè)置共扼組（Yoked） , Yoked對照采用配對設(shè)計，SA組動物的鼻觸行為同時觸發(fā)兩組動物(SA組和yoked組)的給藥，記錄兩組動物的鼻觸行為，而yoked組自身的行為不能啟動給藥，即yoked組是被動給藥。可卡因的強化作用使伏隔核(NAc)中多巴胺濃度增加，而Hemby的實驗證明，在SA組中NAc的DA水平比在yoked組中升高的多，2010年Nobuyoshi證明，不論在NAc的殼區(qū)（Shell）還是核區(qū)（GOre）,，都有這種現(xiàn)象出現(xiàn)�；谝陨涎芯�，SA實驗中的yoked組與CPP實驗中的給藥組都是被動給藥的，其藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)化學(xué)因子與SA組有差別。
三．實驗結(jié)果
CPP實驗和SA實驗適用于大部分精神依賴性藥物，一般來說，二者的實驗結(jié)果是一致的。例如，陳軍等對輕甲芬太尼（OMF）和鹽酸二氫埃托啡(DHE)的精神依賴性進行了系統(tǒng)的評價，結(jié)果表明OMF和DHE的精神依賴性潛力分別為嗎啡的1000多倍和近萬倍，實驗結(jié)果具有一致性。在其他一些藥物如尼古丁、嗎啡、海洛因等也是一致的，而這種一致性現(xiàn)象只出現(xiàn)在大鼠中，因為CPP很少用在其他動物種屬。但是，仍有少數(shù)藥物使用兩種實驗手段得出的結(jié)果不一致。例如，戊巴比妥在大鼠中能形成SA實驗，卻不能形成CPP實驗，而是建立的CPA，并且如果預(yù)處理實驗動物，CPA會得到緩解，這一現(xiàn)象可能有兩個原因造成:①藥物長期作用后，動物對藥物的厭惡特性產(chǎn)生一定的耐受性(tolerance) ;②敏化作用使藥物反復(fù)處理后，誘發(fā)出戊巴比妥的獎賞特性。Jennifer采用低劑量(15 mg/kg)戊巴比妥誘導(dǎo)出CPP，并且證明戊巴比妥CPP的強化作用可能依賴于GABA能、多巴胺能和阿片系統(tǒng)。
四．實驗動物個體的影響
在CPP實驗中，主要檢測實驗動物給藥后對實驗箱的偏愛程度，但是由于動物的種屬和個體差異，有些動物對實驗箱有天生的偏好。實驗中，未訓(xùn)練的受試動物在兩箱體裝置中各側(cè)的時間幾率應(yīng)為50%，如果一組受試動物對一種線索顯示出持續(xù)的偏愛，即在某一側(cè)箱體的平均時間明顯偏離了預(yù)期的幾率時程，這一動物具有”傾向性的(biased)”的。相反地，如果受試動物對兩側(cè)箱體均未顯示出明顯的偏愛就被認為是”非傾向性的((unbiased) "。一個傾向性的實驗設(shè)計可能折中了實驗結(jié)論對藥物獎賞或厭惡效能的解釋，可見，實驗動物的傾向性對CPP研究的正確解釋有關(guān)鍵作用。
在SA實驗中，藥物作用后，動物會產(chǎn)生一些與強化作用無關(guān)的行為，如刻板行為，這些行為可能與藥物誘導(dǎo)有關(guān)�？贪逍袨槭侵冈趯嶒灂r由于動物啃咬壓桿或拖拽插管等行為而使壓桿次數(shù)增多，這是一種反復(fù)重復(fù)的簡單行為，常發(fā)生在藥物注射后的停滯期。在正常狀態(tài)下，可卡因剛注射到大鼠體內(nèi)會出現(xiàn)一段停滯期，在這段時期內(nèi)動物不再壓桿，也不再獲取藥物，這是因為藥物剛作用到體內(nèi)產(chǎn)生了興奮，動物正在享用這種愉悅感，表現(xiàn)出如搖晃頭部、轉(zhuǎn)圈等行為，平均時間為8-10分鐘。但是，一些動物在停滯期仍然壓桿或鼻觸，導(dǎo)致注射次數(shù)增加而獲取了過量藥物，這些注射次數(shù)并沒有反映出動物的自身給藥行為動機，而使實驗結(jié)果出現(xiàn)誤差。
五．神經(jīng)藥理學(xué)
很多研究表明，CPP方法和SA方法可能反映藥物成癮過程中所涉及的神經(jīng)藥理學(xué)機制的不同層面，其中研究最深入的是多巴胺受體拮抗劑對大鼠可卡因誘導(dǎo)的CPP和SA的研究。在可卡因誘導(dǎo)的CPP實驗中，對多巴胺受體拮抗劑進行預(yù)處理，不論是全身用藥還是微量注射到NAc，結(jié)果都沒有顯著性差異。而在大鼠可卡因SA實驗中，全身注射多巴胺受體拮抗劑或微量用藥到NAc，在固定比率階段和漸進比率階段均有降低。雖然，多巴胺D受體拮抗劑在sa強化階段有非特異性作用，而低劑量多巴胺受體拮抗劑提高了可卡因的固定比率，這一升高恰恰反應(yīng)出在固定比率階段可卡因強化效應(yīng)的降低。所以，多巴胺D2受體拮抗劑可能參與了可卡因的強化作用，卻對獎賞作用沒有影響。2008年，Chen等報道，主動獲取可卡因的動物會在VTA產(chǎn)生持續(xù)的興奮性突觸傳遞，而被動注射可卡因或進行食物SA實驗只誘導(dǎo)出短暫興奮性突觸傳遞。
六、描述劑量效應(yīng)曲線
CPP實驗獲得的是單相劑量效應(yīng)曲線，這種直觀的單一性變化簡化了統(tǒng)計分析，卻反映出CPP對藥物劑量變化不敏感。同時CPP不僅對獎賞性刺激敏感，同樣適用于厭惡刺激研究，還對二者的中問狀態(tài)適用，即能夠檢測連續(xù)的藥物效應(yīng)，呈現(xiàn)出”偏愛、中性、厭惡”的動態(tài)過程。而SA實驗是倒U型劑量效應(yīng)曲線，即在低劑量范圍內(nèi)，劑量與強化效應(yīng)呈正相關(guān);在中等劑量范圍，藥物強化效應(yīng)達到最大;而再增加至較高的劑量水平，劑量與強化效應(yīng)之問呈負相關(guān)變化趨勢。此曲線是多種正性強化藥物的劑量效應(yīng)特征，目前仍傾向于用受體飽和理論來解釋，該理論認為當(dāng)藥物在體內(nèi)作用于受體，隨著劑量增加，激活的受體數(shù)量也增加，劑量一效應(yīng)曲線表現(xiàn)為上升支，最終受體飽和，劑量一效應(yīng)曲線進入平臺期。隨后隨劑量增大，而受體飽和，效應(yīng)減低。但研究者同時也提出，倒U型曲線也受到非強化效應(yīng)因素的影響，如環(huán)境等。
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