FT-1518

 

Cat. No.: HY-107363

CAS No.: 1313026-58-2

 

 

新一代的“選擇性”mTOR 抑制劑，可同時(shí)阻斷 mTORC1 和 mTORC2 信號(hào)，提高了療效和安全性，同時(shí)增加這些抗癌藥物的治療潛力。

FT-1518 是一種納摩爾有效的選擇性 mTOR 抑制劑。FT-1518 不僅表現(xiàn)出較高的口服生物利用度，而且表現(xiàn)出極好的微粒體穩(wěn)定性，對(duì) CYP 沒(méi)有抑制活性。在單劑量口服小鼠異種移植模型中，F(xiàn)T-1518 顯示出高度的持續(xù)腫瘤暴露和靶向抑制。與雷帕霉素相比，抗增殖活性提高。與雷帕霉素類似物相比，F(xiàn)T-1518 在多個(gè)實(shí)體瘤異種移植中表現(xiàn)出劑量依賴性和更高的腫瘤生長(zhǎng)抑制 (TGI)，并以良好的毒理學(xué)特征進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。

 

圖 1. FT-1518 的結(jié)構(gòu)

 

VU0155069

 

Cat. No.: HY-108612

CAS No.: 1130067-06-9

 

 

磷脂酶 D (PLD) 是一種重要的酶，負(fù)責(zé)產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使磷脂酸。磷脂酸參與 G 蛋白偶聯(lián)受體和受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。PLD 活性升高和過(guò)度表達(dá)與多種人類癌癥有關(guān)，包括乳腺癌、腎癌、胃癌和結(jié)直腸癌。有效和選擇性的小分子抑制劑可以進(jìn)一步了解 PLD 在相關(guān)信號(hào)通路和疾病狀態(tài)中的作用。

 

VU0155069 (CAY10593) 是一種選擇性磷脂酶 D1 (PLD1) 抑制劑，IC₅₀ 值為 46 nM。VU0155069在 Transwell 實(shí)驗(yàn)測(cè)定中，強(qiáng)烈抑制幾種癌細(xì)胞系的侵襲性遷移。

 

圖 2. VU0155069 的結(jié)構(gòu)

 

CAY10594

 

Cat. No.: HY-121983

CAS No.: 1130067-34-3

 

 

CAY10594是一種有效的磷脂酶 D2 (PLD2) 抑制劑 (體外 IC₅₀=140 nM，細(xì)胞IC₅₀=110 nM)。CAY10594 在動(dòng)物模型中高度抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲性遷移，并通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸化 GSK-3β/JNK 軸改善撲熱息痛誘導(dǎo)的急性肝損傷。

 

圖 3. CAY10594 的結(jié)構(gòu)

 

ZW4864

 

Cat. No.: HY-132300

CAS No.: 2632259-93-7

 

 

Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)的異常激活與包括癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移在內(nèi)的許多疾病密切相關(guān)。ZW4864 是一種選擇性探索 β-連環(huán)蛋白相關(guān)生物學(xué)的化學(xué)探針。

 

ZW4864 可以與 β-連環(huán)蛋白結(jié)合，并選擇性地破壞B細(xì)胞淋巴瘤 9 (BCL9) 和 β-連環(huán)蛋白之間的蛋白-蛋白相互作用 (PPI)，同時(shí)保留 β-連環(huán)蛋白/E-鈣粘蛋白 PPI。在患者來(lái)源的異種移植小鼠模型中，ZW4864 顯示出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性并有效抑制 β-連環(huán)蛋白靶基因的表達(dá)。 

 

圖 4. ZW4864 的結(jié)構(gòu)

 

 

JW67

 

Cat. No.: HY-108442

CAS No.: 442644-28-2

 

 

典型的 Wnt 信號(hào)在多種類型的人類癌癥中調(diào)控異常，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和進(jìn)展中起著核心作用。

JW67 是典型 Wnt 信號(hào)抑制劑，其 IC₅₀ 值為 1.17 μM。JW67 在破壞復(fù)合物的水平上特異性地抑制經(jīng)典 Wnt 信號(hào)途徑，在各種細(xì)胞報(bào)告系統(tǒng)、爪蟾雙軸形成試驗(yàn)和基因表達(dá)譜分析中驗(yàn)證了特異性。

 

在人類結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞中，JW67 影響由 β-連環(huán)蛋白/GSK-3β/AXIN/APC/CK1 組成的多蛋白復(fù)合物 (該復(fù)合物可快速降低活性 β-連環(huán)蛋白，隨后下調(diào) Wnt 靶基因，包括 AXIN2、SP5 和 NKD1)。JW67 也可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

 

圖 5. JW67 的結(jié)構(gòu)

 

MAP855

 

Cat. No.: HY-145702

CAS No.: 1660107-77-6

 

 

MEK1/2 突變被認(rèn)為是 BRAF/MEK 抑制劑治療的耐藥機(jī)制。

MAP855 是一種新的 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性、高效、選擇性 MEK1/2 抑制劑，該抑制劑對(duì)野生型 (WT) 和突變型 MEK1/2 模型有效。MAP855 對(duì) WT MEK1/2 和一組MEK1/2 突變細(xì)胞系的有同等抑制作用。在 BRAF 突變動(dòng)物模型的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和療效研究中，MAP855 的分析顯示，其療效與臨床 MEK1/2 抑制劑相當(dāng)。

 

圖 6. MAP855 的結(jié)構(gòu)

 

KIF18A-IN-2

 

Cat. No.: HY-145802

CAS No.: 2600559-20-2

 

 

染色體不穩(wěn)定性 (CIN) 是癌癥的一個(gè)標(biāo)志，它是由有絲分裂過(guò)程中染色體分離錯(cuò)誤引起的。針對(duì) CIN 相關(guān)脆弱性是藥物開(kāi)發(fā)中一種新興的治療策略。

KIF18A 是一種有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白，已被證明在維持雙極紡錘體完整性和促進(jìn) CIN 癌細(xì)胞活力方面發(fā)揮作用。KIF18A-IN-2 是一種有效的 KIF18A 抑制劑 (IC₅₀=28 nM)。KIF18A-IN-2 在體內(nèi)引起顯著的有絲分裂阻滯，將導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂或隨后的間期死亡。

 

圖 7. KIF18A-IN-2 的結(jié)構(gòu)

 

PD-1/PD-L1-IN-23

 

Cat. No.: HY-145774

CAS No.: 2597056-04-5

 

 

在過(guò)去十年中，基于免疫檢查點(diǎn)的癌癥免疫治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。PD-1/PD-L1蛋白−蛋白相互作用的小分子抑制劑因其缺乏或弱免疫原性、改善腫瘤滲透性、更好的口服生物利用度、控制性免疫相關(guān)不良反應(yīng) (IRAE) 和低成本而備受關(guān)注。

PD-1/PD-L1-IN-23 是一種有效的 PD-L1 抑制劑的酯類前藥，口服生物利用度高，在 PD-L1 人源化小鼠的腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤作用。在作用機(jī)制上，PD-1/PD-L1-IN-23 可上調(diào)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞而下調(diào)免疫抑制細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，通過(guò)促進(jìn)抗腫瘤免疫而顯示出顯著的體內(nèi)抗腫瘤作用。

 

圖 8. PD-1/PD-L1-IN-23 的結(jié)構(gòu)

 

PROTAC-O4I2

 

Cat. No.: HY-141881

CAS No.: N/A

 

 

蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體 (PROTACs) 是一種降解靶蛋白的新技術(shù)。然而，由于缺乏靶蛋白的化學(xué)配體，目前其臨床應(yīng)用受到限制，例如，剪接因子 3B 亞單位 1 (SF3B1)。

PROTAC-O4I2 可以選擇性降解 SF3B1 并以 CRBN 依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PROTAC-O4I2 在 K562 細(xì)胞中誘導(dǎo) FLAG-SF3B1 降解，IC₅₀ 值為 0.244 μM。PROTAC-O4I2 還誘導(dǎo) K562 WT 細(xì)胞凋亡 (apoptosis)。在果蠅腸道腫瘤模型中，PROTAC-O4I2 通過(guò)干擾干細(xì)胞的維持和增殖來(lái)提高存活率。

 

圖 9. PROTAC-O4I2 的結(jié)構(gòu)

 

 

diABZI-C2-NH2

 

Cat. No.: HY-137320

CAS No.: 2137975-93-8

 

 

干擾素基因刺激因子 (STING) 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一種受體，可傳播胞漿病原體衍生和自身 DNA 的天然免疫感應(yīng)。目前，調(diào)節(jié) STING 的化合物開(kāi)發(fā)成為癌癥和傳染病治療以及作為疫苗佐劑的深入研究的焦點(diǎn)。

diABZI-C2-NH2 是一種非環(huán)狀二核苷酸的 STING 激動(dòng)劑，對(duì)治療小鼠腫瘤具有系統(tǒng)有效性。在建立的同源的結(jié)腸腫瘤的小鼠模型中，靜脈注射 STING 激動(dòng)劑 diABZI-C2-NH2，可產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤活性，并使腫瘤完全和持久地消退。

 

圖 10. diABZI-C2-NH2 的結(jié)構(gòu)

 

TH5427

 

Cat. No.: HY-125209

CAS No.: 2253744-56-6

 

 

由于底物網(wǎng)絡(luò)的多樣性，NUDIX 水解酶已成為核苷酸代謝酶的關(guān)鍵家族。NUDT5 (也稱為 NUDIX5) 參與 ADP 核糖和 8-氧代鳥(niǎo)嘌呤代謝，被鑒定為乳腺癌細(xì)胞激素依賴性基因調(diào)節(jié)和增殖的調(diào)節(jié)器。

 

先導(dǎo)化合物 TH5427 是一種有前途的靶向 NUDT5 抑制劑，阻止乳腺癌細(xì)胞中孕激素依賴的、PAR 衍生的核 ATP 合成和隨后的染色質(zhì)重塑、基因調(diào)控和增殖。因此，可用于進(jìn)一步研究 NUDT5 活性和 ADP 核糖代謝。

 

圖 11. TH5427 的結(jié)構(gòu)

 

 

 

參考文獻(xiàn)
1. Alain C. Mita, et al. FT-1518, a new generation selective and potent mTORC1 and mTORC2 inhibitor: an in vitro and in vivo profile. Cancer Res (2017) 77 (13_Supplement):137.

 

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