上周，我們?yōu)榇蠹医榻B了罕見病的基本知識，本期，我們將聚焦代謝罕見病，代謝罕見病是指由于代謝過程中的某些缺陷或異常導致的疾病。這些疾病通常是由遺傳因素導致的，并且影響了身體的代謝過程，如蛋白質、碳水化合物和脂質的代謝。代謝罕見病可導致嚴重的健康問題，包括肌肉萎縮、肝臟疾病、神經系統(tǒng)損傷等。

接下來我們將為大家介紹幾種代謝罕見病的相關病因、癥狀以及小鼠模型。

01 X連鎖腎上腺腦白質營養(yǎng)不良（X-ALD）
X連鎖腎上腺腦白質營養(yǎng)不良（X-ALD）是一種嚴重的神經代謝罕見病，由ABCD1過氧化物酶體轉運體功能喪失導致，特征為進行性中樞性脫髓鞘、腎上腺功能不全和飽和超長鏈脂肪酸積累。X-ALD患者會出現(xiàn)學習障礙、視力下降、聽力下降等癥狀，迄今尚無有效的藥物療法，治療僅限于骨髓移植和造血干細胞基因治療，但治療效果不穩(wěn)定。Pujol等人通過敲除Abcd1基因構建了ALD模型，該類小鼠表現(xiàn)出脊髓皮質脊髓束的遲發(fā)性軸突變性和小膠質細胞與星形膠質細胞激活，與人類ALD相似^[6]。Abcd2基因的產物與ABCD1具有相似的生理功能，攜帶Abcd1和Abcd2雙重缺失的突變體具有更早、更嚴重的軸突退行性表型，是極具運用前景的臨床前模型^[7]。在Abcd1^-/-、Abcd2^-/-和Abcd1^-/-、Abcd2^-/-小鼠模型上開展研究的多款ALD藥物，均進入了II/III期臨床試驗，并已有兩款藥物成功獲FDA批準^[7-9]。
 

圖1 Abcd1^-/-小鼠用于ALD藥物臨床前研究^[7]

02 原發(fā)性高草酸尿癥（PH）
原發(fā)性高草酸尿癥（PH）是遺傳性乙醛酸代謝障礙性疾病的統(tǒng)稱，由AGXT基因突變引起的PH1是最常見和最嚴重的一種，PH2和PH3則分別由GRHPR和HOGA1基因突變引起。PH患者表現(xiàn)為多器官草酸沉積、反復腎結石發(fā)作和慢性腎功能衰竭，最終導致終末期腎病。肝腎聯(lián)合移植是目前唯一的治愈方法，但存在顯著病死率以及供體器官短缺和終生免疫抑制治療等問題�；�于Agxt/Grhpr/Hoga1基因敲除的小鼠模型在PH研究中起著重要的作用，通過敲除Agxt構建的小鼠模型可重現(xiàn)PH1的主要臨床特征，在Agxt^-/-小鼠模型上進行測試的多項基于腺相關病毒載體（AAV）、小干擾RNA（siRNA）和CRISPR-Cas9的基因療法已獲批或正在進行臨床試驗^[10-12]。同時，通過敲除Grhpr構建的PH2小鼠模型也被用于檢驗siRNA抑制肝乳酸脫氫酶治療PH的潛力，并已進入臨床試驗階段^[13]。此外，由國際基因敲除小鼠聯(lián)盟構建的Hoga1缺失PH3小鼠模型也被用于研究小鼠和人類乙醛酸酯代謝的差異^[14]。

圖2 利用Agxt敲除小鼠開展的siRNA療法研究

圖3 Slc7a7條件性敲除LPI模型的建模與表型

SLC16A10編碼的TAT1轉運蛋白和亞單位由SLC7A8編碼的LAT2/CD98hc轉運蛋白在體內功能上緊密互作；Slc16a10^-/-小鼠在高蛋白飲食下出現(xiàn)芳香族氨基酸尿癥^[17]，Slc7a8^-/-小鼠表現(xiàn)為輕度的氨基酸尿癥^[18]，而Slc16a10^-/-、Slc7a8^-/-雙突小鼠在中性氨基酸的腎小管重吸收出現(xiàn)缺陷，其氨基酸尿癥表型進一步加劇^[16]。

圖4 高蛋白飲食引起Slc16a10^−/−（tat1^−/−）小鼠的氨基酸尿癥

SLC3A1編碼的轉運相關蛋白rBAT和SLC7A9蛋白通過二硫橋連接形成胱氨酸轉運體來參與胱氨酸的轉運，SLC3A1突變會導致A型胱氨酸尿癥，而SLC7A9突變導致B型胱氨酸尿癥。Slc3a1基因敲除小鼠表型與胱氨酸尿癥相似^[19]，同時Slc7a9缺失的小鼠模型也顯示出經典B型胱氨酸尿中的結石表型，并出現(xiàn)胱氨酸結晶尿癥^[20]。
 

圖5 Slc7a9缺失小鼠模型顯示出經典B型胱氨酸尿癥表型

賽業(yè)小鼠助力代謝罕見病治療

小鼠基因編輯模型在罕見病機制研究和藥物研發(fā)評價中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括Abcd1、Abcd2和Agxt等在內的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。