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文獻(xiàn)精讀第48期

中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)是公認(rèn)的與成癮有關(guān)的腦區(qū)，成癮性藥物能夠“劫持”中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)，使得中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area, VTA）到伏隔核（nucleus accumbens, NAc）的多巴胺能信號(hào)增強(qiáng)，釋放過量的多巴胺。已有的機(jī)制研究證實(shí)，成癮性藥物能夠增強(qiáng)VTA多巴胺能神經(jīng)元上興奮性突觸的傳入，從而增加VTA多巴胺能神經(jīng)元的興奮性；并且成癮性藥物還會(huì)誘導(dǎo)VTA GABA能神經(jīng)元被抑制，從而導(dǎo)致鄰近多巴胺能神經(jīng)元去抑制，進(jìn)一步增強(qiáng)了該區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的活性。除了神經(jīng)元，VTA中還包含大量的星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)突觸發(fā)生和突觸傳遞等過程中發(fā)揮了重要作用，然而星形膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)藥物成癮中的作用尚不清楚。

2023年1月20日，美國約翰霍普金斯大學(xué)邱照鑄團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上發(fā)表了題為“Ventral Tegmental Area Astrocytes Modulate Cocaine Reward by Tonically Releasing GABA”的研究論文。在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)可/卡yin能夠增加VTA中的星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1通道依賴的GABA釋放，導(dǎo)致該區(qū)域的GABA能神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制（tonic inhibition）增加，活性降低。特異性減少對(duì)VTA GABA能神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制可以調(diào)節(jié)可/卡yin誘導(dǎo)的VTA GABA能和多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)變化以及成癮相關(guān)行為。因此，該研究確定了一種涉及星形膠質(zhì)細(xì)胞的可/卡yin獎(jiǎng)賞新機(jī)制，同時(shí)揭示了通過靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1通道以減輕成癮行為的潛在治療策略。
 

GABA介導(dǎo)的強(qiáng)直性抑制是由GABA遞質(zhì)與突觸外的GABA_ARs受體（通常包含α5或δ亞基）結(jié)合所產(chǎn)生的。由于強(qiáng)直性抑制具有持續(xù)性，因此它能夠精密地調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性、神經(jīng)環(huán)路功能和動(dòng)物行為。星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的GABA被認(rèn)為是強(qiáng)直性抑制產(chǎn)生的主要原因，然而星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放強(qiáng)直性GABA的機(jī)制目前仍有爭(zhēng)議。最近的研究表明，Swell1通道（也稱為L(zhǎng)rrc8a，富含亮氨酸重復(fù)序列蛋白家族成員8a）在人源細(xì)胞系和胰腺β細(xì)胞的GABA釋放中發(fā)揮了作用，提示Swell1通道可能介導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA的釋放并促進(jìn)了強(qiáng)直性抑制。然而，星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1通道參與強(qiáng)直性GABA釋放以及在藥物濫用時(shí)控制VTA神經(jīng)元活動(dòng)的潛在作用尚未確定。

為了確定強(qiáng)直性抑制在藥物成癮中的作用，作者首先測(cè)量了生理?xiàng)l件下VTA GABA能和多巴胺能神經(jīng)元的強(qiáng)直性GABA電流，結(jié)果表明VTA神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制依賴于突觸外的δ-GABA_ARs受體，并且作者進(jìn)一步確定了Swell1是一種GABA可滲透通道，可以介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA的強(qiáng)直性釋放，有助于VTA神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制。隨后作者研究了可/卡yin對(duì)VTA神經(jīng)元強(qiáng)直性抑制的影響，反復(fù)的可/卡yin處理選擇性的增強(qiáng)了VTA GABA能神經(jīng)元（而非多巴胺能神經(jīng)元）的強(qiáng)直GABA電流，從而降低了GABA能神經(jīng)元的活性，并導(dǎo)致該區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元去抑制。并且作者發(fā)現(xiàn)這種可/卡yin誘導(dǎo)的VTA GABA能神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制增加依賴于VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞的Swell1通道：反復(fù)的可/卡yin處理能夠誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1通道釋放強(qiáng)直性的GABA，增強(qiáng)對(duì)VTA GABA能神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制，從而下調(diào)其活性，并導(dǎo)致VTA投射到NAc的多巴胺能神經(jīng)元去抑制。
 

圖1.星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1通道有助于可/卡yin誘發(fā)的強(qiáng)直性GABA釋放和神經(jīng)元放電變化

隨后，作者進(jìn)一步探討了swell1介導(dǎo)的強(qiáng)直性抑制與可/卡yin成癮行為的相關(guān)性。選擇性缺失VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Swell1能夠削弱可/卡yin誘導(dǎo)的動(dòng)物運(yùn)動(dòng)敏化以及獎(jiǎng)賞行為（條件位置偏愛），表明破壞VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA的強(qiáng)直性釋放減弱了可/卡yin的成癮行為。為了進(jìn)一步評(píng)估強(qiáng)直性抑制在可/卡yin誘導(dǎo)的成癮相關(guān)行為中的作用，作者測(cè)試了直接去除對(duì)VTA GABA能神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制是否會(huì)影響可/卡yin的作用。通過刪除VTA GABA能神經(jīng)元δ-GABA_ARs受體，作者觀察到類似在VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞中刪除Swell1所觀察到的效果，即阻斷了可/卡yin誘導(dǎo)的VTA GABA能神經(jīng)元的放電變化，并減弱了可/卡yin誘導(dǎo)的動(dòng)物運(yùn)動(dòng)敏化和獎(jiǎng)賞行為。
 

圖2. VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1通道缺失能夠減弱可/卡yin成癮行為

綜上，該研究證明了可/卡yin通過增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA的強(qiáng)直性釋放來影響VTA神經(jīng)元的放電，進(jìn)一步擴(kuò)展了我們對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞在藥物成癮中的作用的理解。具體來說，可/卡yin通過Swell1通道誘導(dǎo)VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放強(qiáng)直性的GABA。強(qiáng)直性GABA釋放激活了VTA GABA能神經(jīng)元上突觸外的δ-GABA_ARs受體，從而下調(diào)其活性，并導(dǎo)致該區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元去抑制。重要的是，阻斷這一通路可減弱可/卡yin的典型行為效應(yīng)，而這些行為效應(yīng)被認(rèn)為是可/卡yin成癮的潛在因素。因此，這項(xiàng)研究結(jié)果表明星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Swell1通道和VTA GABA神經(jīng)元中的δ-GABA_ARs受體是治療成癮的潛在新靶點(diǎn)。
 

圖3.星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1介導(dǎo)的強(qiáng)直性GABA釋放促進(jìn)可/卡yin成癮模式圖

研究方法亮點(diǎn)
這項(xiàng)工作揭示了VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)可/卡yin成癮新機(jī)制。研究用到了腦立體定位手術(shù)、電生理記錄、行為學(xué)評(píng)估、免疫組化以及細(xì)胞分子檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)。瑞沃德深耕生命科學(xué)研究領(lǐng)域20年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務(wù)。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德公司生產(chǎn)的腦立體定位注射系統(tǒng)，為實(shí)驗(yàn)的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供的該研究所涉及的電生理記錄、行為學(xué)評(píng)估、免疫組化以及細(xì)胞分子檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外100多個(gè)國家和地區(qū)，客戶涵蓋全球700+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認(rèn)可。

論文原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.12.033