2014年，風靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)”活動讓大部分人了解到“漸凍人”，大家或許還聽說過“瓷娃娃”、“蝴蝶寶貝”、“月亮孩子”和“不食人間煙火的天使”等聽上去很美好的稱呼。然而在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，這些稱呼不但算不上美好，甚至與各種疾病緊密聯(lián)系。它們有一個統(tǒng)一的名字——“罕見病”，近年來，隨著罕見病越來越受關(guān)注，國家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局、國自然基金委、紅十字基金會和各類科研機構(gòu)及醫(yī)療院所，相繼在罕見病診斷、預(yù)防、治療和藥物研發(fā)創(chuàng)新等方面出臺了具體的措施。

那么，罕見病為何如此受關(guān)注？罕見的出路又在哪里？相關(guān)的疾病模型與研究進程到底如何？

罕見病的定義與現(xiàn)狀
罕見�。≧are Diseases）是一系列患病率較低疾病的總稱，通常為慢性疾病，會導(dǎo)致患者終生殘疾或過早死亡。許多罕見病在兒童時期發(fā)病，約30%的罕見病兒童患者在5歲前死亡^[1]。罕見病在全球尚無統(tǒng)一定義，其中，《中國罕見病定義研究報告2021》中將新生兒發(fā)病率小于萬分之一、患病率小于萬分之一、患病人數(shù)小于14萬的疾病劃入罕見病；美國則將罕見病定義為患病人口小于20萬或患病人數(shù)占總?cè)丝诒壤�小�?/1500的疾病；而世界衛(wèi)生組織則將罕見病定義為患病率在0.65-1‰之間的疾病^[2-3]。截至2022年，全球已經(jīng)確定超過7000種罕見病，在全球范圍內(nèi)影響超過4億人。目前中國有超過2000萬的罕見病患者，且每年新增患者超20萬，因此在人口基數(shù)較大的中國，罕見病其實并不罕見^[2-4]。

由于罕見病藥物研發(fā)費用昂貴、風險巨大、市場需求量少，出于經(jīng)濟利益考慮，多數(shù)藥企的開發(fā)熱情并不高。自美國1983年頒布《孤兒藥法案》以來，F(xiàn)DA已批準800多款孤兒藥用于罕見病治療，但全球每年的孤兒藥支出超過1250億美元，無疑給患者帶來巨大的經(jīng)濟負擔。更重要的是，這800多款藥物僅覆蓋了5%不到的罕見病，還有許多的罕見病患者仍處于無藥可治的狀態(tài)^[5]，罕見病基礎(chǔ)和臨床研究以及藥物研發(fā)的需求仍舊急迫。

罕見病的研究進展
罕見病與遺傳因素密切相關(guān)，約70%的罕見病由基因突變引起，其它致病因素包括感染、過敏、環(huán)境和癌癥。遺傳性罕見病多數(shù)由單一基因突變或缺陷引起，并遺傳遵循孟德爾遺傳模式^[2]。國家衛(wèi)健委2018年發(fā)布的《第一批罕見病》目錄中包含了121種常見的罕見病，除部分病因不明的疾病外，多數(shù)常見的罕見病都是由基因突變導(dǎo)致的蛋白缺失或功能缺陷相關(guān)引起的代謝或神經(jīng)性疾病。如上文提到的“月亮孩子”，即是患有由不同基因突變引起酪氨酸酶缺乏或功能減退，導(dǎo)致黑色素缺乏造成的白化��；“漸凍人”多與SOD1基因突變導(dǎo)致蛋白的功能缺乏或異常引起的肌肉萎縮癥有關(guān)；“瓷娃娃”是由COLIA1和COLIA2等基因突變造成膠原蛋白不足或異常引起的成骨不全；“蝴蝶寶貝”是由KRT5和KRT14基因突變造成的角蛋白纖維功能抑制引起的遺傳性大皰性表皮松懈癥。此外，其他常見的罕見病，如馬凡綜合征、苯丙酮尿癥、肝豆狀核變性和法布瑞氏癥等，也都與蛋白功能缺陷相關(guān)。

對于機制較為清晰的疾病，構(gòu)建合適的動物模型用于藥物研發(fā)和臨床前實驗，是該疾病治療研究的重要過程。動物模型的選擇通�；�于許多標準，包括與人類的物種相似性、遺傳同質(zhì)性、成本、可用性、操作的方便性和倫理影響等。在罕見病疾病類型和致病基因多、患病率低且多數(shù)僅涉及單個基因的突變的背景下，小鼠由于其清晰且保守的遺傳背景和成熟的基因編輯技術(shù)應(yīng)用，成為了罕見病研究的不二之選。許多罕見病小鼠模型已被成功開發(fā)并廣泛用于機制研究和藥物開發(fā)評價。

賽業(yè)生物罕見病基因解碼計劃
作為一家基于模式動物的國際化創(chuàng)新性CRO平臺，賽業(yè)生物深知罕見病是全人類共同面臨的公共健康問題，并希望通過自己在專業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)專長助力罕見病基因治療研究。為此，賽業(yè)生物正式啟動“罕見病基因解碼計劃”，致力于完善罕見病致病基因數(shù)據(jù)，結(jié)合賽業(yè)生物強大的數(shù)據(jù)分析平臺、一站式小鼠模型服務(wù)平臺以及基因治療CRO服務(wù)平臺，和全球客戶共同開發(fā)罕見病模型，支持罕見疾病藥物研發(fā)。

罕見病小鼠模型

小鼠基因編輯模型在罕見病機制研究和藥物研發(fā)評價中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括Ube3a、Flvcr1和Myh7等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。
 

參考文獻：

[1] Sardana D, Zhu C, Zhang M, et al. Drug repositioning for orphan diseases[J]. Briefings in bioinformatics, 2011, 12(4): 346-356.

[2] Ferlini A, Scotton C, Novelli G. Biomarkers in rare diseases[J]. Public health genomics, 2013, 16(6): 313-321.

[3] LI T T. Comparative Analysis on the Research Progress of Rare Diseases in Domestic and Abroad[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2017: 506-512.

[4] Lv Y B, Huang C Z, Zhang B Y, et al. Status and suggestions for rare diseases in China[J]. Zhongguo Yao Wu Jing Ji Xue, 2021, 16(2): 9-13.

[5] Roessler H I, Knoers N V A M, van Haelst M M, et al. Drug repurposing for rare diseases[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2021, 42(4): 255-267.

[6] Ruiz M, Jové M, Schlüter A, et al. Altered glycolipid and glycerophospholipid signaling drive inflammatory cascades in adrenomyeloneuropathy[J]. Human molecular genetics, 2015, 24(24): 6861-6876.

[7] Pujol A, Ferrer I, Camps C, et al. Functional overlap between ABCD1 (ALD) and ABCD2 (ALDR) transporters: a therapeutic target for X-adrenoleukodystrophy[J]. Human molecular genetics, 2004, 13(23): 2997-3006.

[8] Casasnovas C, Ruiz M, Schlüter A, et al. Biomarker identification, safety, and efficacy of high-dose antioxidants for adrenomyeloneuropathy: a phase II pilot study[J]. Neurotherapeutics, 2019, 16(4): 1167-1182.

[9] López‐Erauskin J, Fourcade S, Galino J, et al. Antioxidants halt axonal degeneration in a mouse model of X‐adrenoleukodystrophy[J]. Annals of neurology, 2011, 70(1): 84-92.

[10] Salido E, Rodriguez-Pena M, Santana A, et al. Phenotypic correction of a mouse model for primary hyperoxaluria with adeno-associated virus gene transfer[J]. Molecular Therapy, 2011, 19(5): 870-875.

[11] Martin-Higueras C, Luis-Lima S, Salido E. Glycolate oxidase is a safe and efficient target for substrate reduction therapy in a mouse model of primary hyperoxaluria type I[J]. Molecular Therapy, 2016, 24(4): 719-725.