世界上有一種鳥是沒(méi)有腳的，它只能一直飛呀飛，飛得累了便在風(fēng)中睡覺(jué)，這種鳥一輩子只能落地一次，那一次就是它死的時(shí)候。

世界上也有那么一群人，他們一旦開(kāi)始“跳舞”，就會(huì)一直跳啊跳啊，直到死亡為他們的舞蹈按下停止鍵，他們就是亨廷頓癥患者。

認(rèn)識(shí)亨廷頓癥
亨廷頓癥（Huntington’s disease, HD），又稱為“舞蹈癥”，1842年由Waters首次報(bào)道，1872年由美國(guó)醫(yī)師George Huntington系統(tǒng)描述而得名。亨廷頓癥是一種常染色體顯性遺傳的基底核和大腦皮質(zhì)變性疾病，也是一種罕見(jiàn)且致命的進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，臨床上以隱匿起病、舞蹈癥狀、認(rèn)知障礙和精神行為異常為特征，隨著時(shí)間的推移，病情逐漸發(fā)展為走路、說(shuō)話和吞咽受影響，且出現(xiàn)情緒波動(dòng)、記憶認(rèn)知障礙。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，全世界的亨廷頓癥患病率為2.7/100000，中國(guó)大概有3-4萬(wàn)的患病群體，亨廷頓癥發(fā)病年齡從兒童期至79歲不等，20歲前診斷為此病的患者被稱為青年型亨廷頓癥，但其所占比例不足全部亨廷頓癥人數(shù)的10％。一般患者在中年發(fā)病，病情大約會(huì)持續(xù)發(fā)展10年到20年，并最終導(dǎo)致患者死亡。

致病基因?qū)用娴年P(guān)鍵序列CAG
亨廷頓癥的致病基因是4號(hào)染色體上的HTT基因，HTT基因1號(hào)外顯子有一段CAG三核苷酸不穩(wěn)定重復(fù)序列。正常人群中這一重復(fù)序列的長(zhǎng)度為6-35個(gè)重復(fù)，如果超過(guò)40個(gè)重復(fù)序列，則會(huì)導(dǎo)致亨廷頓癥發(fā)病，出現(xiàn)不受控制的舞蹈癥狀，而如果在重復(fù)次數(shù)在36-39之間，一部分患者會(huì)發(fā)病，一些患者會(huì)繼續(xù)保持無(wú)癥狀狀態(tài)。
 

圖1 Htt基因敲除小鼠信息卡片

值得注意的是，亨廷頓舞蹈癥的發(fā)病時(shí)間與CAG重復(fù)序列的長(zhǎng)度相關(guān)，CAG重復(fù)序列越長(zhǎng)發(fā)病越早。攜帶約40個(gè)CAG重復(fù)序列的病人通常在40歲開(kāi)始出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，攜帶大于60個(gè)HTT CAG重復(fù)序列的病人通常在青少年時(shí)期發(fā)病。
 

圖2 CAG重復(fù)序列決定著亨廷頓舞蹈病發(fā)病時(shí)間

亨廷頓癥基因?qū)用娴闹虏∫蛩匾呀?jīng)清晰，但病理機(jī)制部分目前尚未有全面的清晰報(bào)道。比較獲得認(rèn)可的理論是突變HTT蛋白在大腦內(nèi)紋狀體發(fā)生聚集沉積，損傷紋狀體內(nèi)的神經(jīng)元，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、紋狀體萎縮。當(dāng)HTT基因發(fā)生突變，突變體HTT的表達(dá)可以產(chǎn)生多種毒性變體，這些毒性變體可能在不同程度上促成亨廷頓癥的發(fā)病。

為神經(jīng)藥物研發(fā)提速
作為罕見(jiàn)且致命的疾病，亨廷頓癥在主流治療方法上仍是傾向于控制疾病癥狀、改善患者的生活質(zhì)量，從事相關(guān)工作的研究人員正在努力尋找合適藥物以達(dá)到徹底治愈的目的。當(dāng)然，不僅僅是亨廷頓癥，包括阿爾茨海默癥、漸凍癥等神經(jīng)退行性疾病的療法開(kāi)發(fā)都依舊乏善可陳。

對(duì)此，賽業(yè)生物搭建了以神經(jīng)退行性疾病為特色的神經(jīng)疾病CRO服務(wù)平臺(tái)，可以為科研人員提供神經(jīng)疾病模型構(gòu)建、行為學(xué)分析、藥效評(píng)價(jià)分析等全流程服務(wù)。其中，平臺(tái)重點(diǎn)開(kāi)發(fā)了一系列亨廷頓癥、阿爾茨海默癥、漸凍癥等神經(jīng)退行性疾病的基因編輯和人源化小鼠模型，同時(shí)提供個(gè)性化定制服務(wù)，加速神經(jīng)藥效學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展。
 

參考文獻(xiàn)：
[1] Genetic Modifiers of Huntington's Disease GeM-HD Consortium. CAG Repeat Not Polyglutamine Length Determines Timing of Huntington's Disease Onset[J]. Cell, 2019, 178(4):887-900.e14.

[2] 陳韋潔, 葉民. 亨廷頓病的早期診治臨床研究進(jìn)展[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2019(4):3.