干細(xì)胞療法進(jìn)展及小分子在干細(xì)胞治療中的應(yīng)用
干細(xì)胞是一種未分化的細(xì)胞，具有分化為多種類型細(xì)胞的潛力。干細(xì)胞療法是一種利用干細(xì)胞或其衍生細(xì)胞，對(duì)患病、失調(diào)或者損失組織進(jìn)行修復(fù)的移植治療方法。干細(xì)胞具有多向分化潛能以及免疫調(diào)節(jié)能力，其應(yīng)用療法彌補(bǔ)了目前傳統(tǒng)化學(xué)藥物的不足，在結(jié)腸炎、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肝硬化、腎臟、心臟病、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病的治療帶來了新希望[1]。因此隨著技術(shù)和研究的發(fā)展，干細(xì)胞療法領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)日益凸顯，受到了極高的關(guān)注[1] 。目前全球已有超 40 款干細(xì)胞藥物上市，涉及適應(yīng)癥廣泛，包括膝關(guān)節(jié)軟骨損傷、移植物抗宿主病、I 型糖尿病等 (表 1)。
表 1. 部分上市干細(xì)胞產(chǎn)品信息
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs) 是干細(xì)胞的一種，通過基因編輯將終末分化的體細(xì)胞去分化重編程獲得[2]。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的問世解決了免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)和倫理爭(zhēng)議的問題，因此 2006 年日本科學(xué)家中山伸彌報(bào)道以來，iPSCs 就成為了干細(xì)胞研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前臨床實(shí)驗(yàn)中有 111 項(xiàng) iPSCs 相關(guān)的在研項(xiàng)目[3]，主要應(yīng)用于治療退行性疾病和對(duì)損傷組織、細(xì)胞的修復(fù)，例如脊髓損傷、黃斑病變、血小板減少癥、關(guān)節(jié)軟骨損傷等疾病[2,4-5]。 盡管 iPSCs 具有很大的治療潛力，但其在重編程過程中所引入基因?qū)е?iPSCs 來源的細(xì)胞在移植后形成腫瘤或腫瘤樣病變，因此基因編輯重編程技術(shù)在臨床研究上的安全性有待商榷。2013 年，北大鄧宏魁團(tuán)隊(duì)報(bào)道了通過小分子誘導(dǎo)，利用 CHIR99021、Y-27632、E-616452 (RepSox) 等小分子抑制 GSK3β、ROCK、TβRI 等靶點(diǎn)，將體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞 (Chemically induced Pluripotent Stem Cells, CiPSCs)[6]，并在今年成功完成了人 CiPSCs 的誘導(dǎo)[7]。相較于傳統(tǒng)的方法，化學(xué)小分子誘導(dǎo)的方法規(guī)避了轉(zhuǎn)基因操作帶來的潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并且具有易操作、可精準(zhǔn)調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)，更能適應(yīng)于臨床上的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化要求，是再生醫(yī)學(xué)的全新領(lǐng)域。
圖 1. 人體細(xì)胞化學(xué)重編程誘導(dǎo)人 CiPSCs[7]
利用小分子抑制纖維細(xì)胞的特征、促進(jìn)細(xì)胞增殖能力和激活去分化相關(guān)基因，分階段使用不同組合的小分子逐步誘導(dǎo)人體細(xì)胞重編程為人化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞
在干細(xì)胞療法中，化學(xué)小分子誘導(dǎo)的應(yīng)用不僅展示在多能干細(xì)胞的重編程上，也在干細(xì)胞衍生細(xì)胞的定向分化誘導(dǎo)中起到了至關(guān)重要的作用。截止目前為止，小分子化合物在干細(xì)胞療法中可以發(fā)揮以下的作用 (圖 2)：
a. 引入新的重編程方法，加速誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的產(chǎn)生[6-7]；b. 維持體外培養(yǎng)干細(xì)胞的分化潛能和自我更新能力[8]；c. 誘導(dǎo)干細(xì)胞的定向分化[9]；d. 誘導(dǎo)成體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成為另一種成體細(xì)胞[10]。
圖 2. 小分子化合物與干細(xì)胞療法
在干細(xì)胞調(diào)控中，小分子化合物具有以下不可替的優(yōu)點(diǎn)： a. 成本低、儲(chǔ)存方便，純度高，批次間的穩(wěn)定性好；b. 作用快：小分子可滲透細(xì)胞，相較于基因編輯法作用效果更快，縮短了重編程和分化的時(shí)間；c. 安全性更高：小分子不存在傳統(tǒng)基因編輯法的遺傳風(fēng)險(xiǎn)；d. 時(shí)空調(diào)控性強(qiáng)：小分子化合物誘導(dǎo)效果會(huì)隨著濃度和時(shí)間的變化而改變，在不同的實(shí)驗(yàn)方案中會(huì)起到不一樣的效果，并且生物學(xué)效果可逆。小分子化合物在標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模化制備細(xì)胞上都有著巨大的優(yōu)勢(shì)，是細(xì)胞療法的重要輔助材料。在干細(xì)胞治療的應(yīng)用研究中，保證原材料的穩(wěn)定和質(zhì)量對(duì)于細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化制備來說至關(guān)重要�，F(xiàn)在 MCE 推出了 Good Manufacturing Practice (GMP) 級(jí)別的小分子化合物，按照 ICH Q7[11] 指南相關(guān)章節(jié)進(jìn)行生產(chǎn)，保證了產(chǎn)品的高質(zhì)量、生產(chǎn)可追溯性以及批次間的穩(wěn)定性和一致性。
MCE 提供的 GMP 小分子化合物可用于干細(xì)胞的重編程、干性維持、轉(zhuǎn)分化、增殖擴(kuò)增和定向分化，可以降低后期臨床實(shí)驗(yàn)中試劑轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)和成本。
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相關(guān)產(chǎn)品 |
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是 GMP 級(jí)別的 Laduviglusib。Laduviglusib 是一種 GSK-3α/β 抑制劑�？烧T導(dǎo)成纖維細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化；誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、腎源類器官轉(zhuǎn)化成多能干細(xì)胞；誘導(dǎo)多能干細(xì)胞向成肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞的分化；維持體外培養(yǎng)多能干細(xì)胞的干性和增殖能力。 |
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是 GMP 級(jí)別的 Y-27632 dihydrochloride。Y-27632 dihydrochloride 是一種 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的 ROCK 抑制劑，可增強(qiáng)人多潛能干細(xì)胞向肌源性細(xì)胞分化能力。 |
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是 GMP 級(jí)別的 XAV-939。XAV-939 是一種 Tankyrase 抑制劑，對(duì) TNKS1 和 TNKS2 具有抑制活性�？烧T導(dǎo)人多能干細(xì)胞分化為功能性神經(jīng)元；促進(jìn)多能干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的能力。 |
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是 GMP 級(jí)別的 SB-431542。SB-431542 是一種 TGF-β 受體激酶抑制劑，可誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞向胰島細(xì)胞、功能性神經(jīng)細(xì)胞分化。 |
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是 GMP 級(jí)別的 LDN193189。LDN193189 是一種選擇性的 BMP I 型受體抑制劑，可誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞向胰島細(xì)胞、造血祖細(xì)胞的分化。 |
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是 GMP 級(jí)別的 RepSox。RepSox 是一種 TGF-β-RI/ALK5受體激酶抑制劑，可誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞向胰島細(xì)胞、功能性神經(jīng)細(xì)胞分化。 |
參考文獻(xiàn)
[1] Mousaei Ghasroldasht M, et al. Stem Cell Therapy: From Idea to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2850.[2] Current status and future directions of clinical applications using iPS cells—focus on Japan[J]. The FEBS Journal.
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[6] Hou P, et al. Pluripotent stem cells induced from mouse somatic cells by small-molecule compounds. Science. 2013, 341(6146):651-4.
[7] Guan J, et al. Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells. Nature. 2022 May;605(7909):325-331.
[8] Du Y, et al. Human pluripotent stem-cell-derived islets ameliorate diabetes in non-human primates. Nat Med. 2022;28(2):272-282.
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[11] https://www.ich.org/page/quality-guidelines
原文參考：https://www.medchemexpress.cn/literature/mce-GMP-Stem-cells-tools.html
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