Omicron 持續(xù)突變引發(fā)免疫逃逸和更高傳染性

奧密克戎 (Omicron) 作為新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 的主要變異株，能大大降低不同表位中和抗體的中和效力。研究表明，Omicron 在超過(guò) 85% (總測(cè)試中和抗體 247 種) 的中和抗體中展現(xiàn)出免疫逃逸特性^[2]。

Omicron 的持續(xù)進(jìn)化使更具免疫逃逸能力的變異株陸續(xù)涌現(xiàn)。該研究構(gòu)建了 Omicron BA.2、BA.2.75 和 BA.4/5 亞系及其各種亞變體的假型病毒，并測(cè)定了針對(duì)這些突變株的治療性中和抗體的中和活性。如圖 1a 所示，以 XBB、BA.2.75.2 以及 BQ.1.1 為代表的 Omicron 亞變體降低了中和抗體的中和效力，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

圖 1. Omicron 亞型顯示更強(qiáng)的中和抗體免疫逃逸能力和更高傳染性

a. Omicron 亞型對(duì)中和抗體的免疫逃逸能力 (中和抗體對(duì)各種突變型假病毒的 IC₅₀ 值，值越大，毒株免疫逃逸能力越強(qiáng))；b.Omicron 亞型的相對(duì) hACE2 結(jié)合能力 (IC₅₀ 值越小，說(shuō)明結(jié)合能力越強(qiáng))

 

SARS-CoV-2 由包膜蛋白 (Envelope)、核衣殼蛋白 (Nucleocapsid)、刺突蛋白 (Spike)、膜蛋白 (Membrane) 4 種結(jié)構(gòu)蛋白組成，病毒通過(guò)其表面的刺突蛋白與受體 ACE2 (血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 II) 結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞 (圖 2)。因此，足夠的 ACE2 結(jié)合親和力對(duì) SARS-CoV-2 的傳播至關(guān)重要。通過(guò)評(píng)估 hACE2 對(duì)假病毒的抑制效率可測(cè)定 Omicron 亞型的相對(duì) hACE2 結(jié)合能力 (hACE2 對(duì)假病毒的抑制效率越高，說(shuō)明 ACE2 的結(jié)合能力越強(qiáng))。結(jié)果如圖 1b 所示，以最具免疫逃逸特性為代表的 XBB、BQ.1.1 和 CH.1.1 都表現(xiàn)出足夠的 ACE2 結(jié)合效率 (至少高于 D614G 的結(jié)合效率)。圖 2. SARS-CoV-2 結(jié)構(gòu)^[3]

Omicron 變體幾乎可以逃脫所有臨床批準(zhǔn)的抗體藥物，顯著損害自然感染和疫苗接種引起的體液免疫力 (這也正是為什么，雖然接種過(guò)新冠疫苗，但在防疫政策放開(kāi)后，依然會(huì) “陽(yáng)” )，并在家庭接觸者中擁有比 Delta 變體更高的傳播率，致使大流行病再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)提高^[4]。

 

Omicron 的突變具有趨同性

Omicron 持續(xù)進(jìn)化所帶來(lái)的中和抗體失效是我們目前所面臨的一大挑戰(zhàn)。但值得注意的是，盡管 Omicron 亞型在進(jìn)化過(guò)程中彼此獨(dú)立，但它們?cè)谑荏w結(jié)合域 (RBD) 上的突變卻匯聚在相同的位點(diǎn)上 (即 RBD 上的突變具有趨同性)，包括 R346、K356、K444、V445、G446、N450、L452、N460、F486、F490、R493 和 S494 (圖 3)。這說(shuō)明，病毒的進(jìn)化是隨機(jī)的，但也遵循一定的規(guī)律。

 

圖 3. Omicron 亞型趨同突變的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)^[1]

 

“免疫印跡”效應(yīng)誘導(dǎo)趨同進(jìn)化

為研究 RBD 趨同進(jìn)化的原因，研究者表征了 Omicron BA.2 和 BA.5 突破性感染 (新冠疫苗接種者以及 Omicron 感染康復(fù)者體內(nèi)都能建立免疫保護(hù)屏障；突破性感染指機(jī)體在建立自身免疫保護(hù)屏障后依舊被病毒感染) 所誘導(dǎo)的抗體再分配。結(jié)果表明，疫苗接種后感染 BA.2 和 BA.5 主要召回由基于野生型疫苗激發(fā)的交叉反應(yīng)記憶 B 細(xì)胞，但很少產(chǎn)生 BA.2/BA.5 特異性 B 細(xì)胞。這說(shuō)明 Omicron 趨同進(jìn)化過(guò)程中存在“免疫印跡”效應(yīng) (或稱抗原原罪)。

 

抗原原罪：首次感染病毒株時(shí)，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)其主要抗原的有效抗體，從而消除感染。但當(dāng)后續(xù)感染同類型病毒株時(shí)，免疫系統(tǒng)仍產(chǎn)生針對(duì)首次感染病毒株的抗體，而非針對(duì)同類型新毒株抗原產(chǎn)生新的抗體。這導(dǎo)致產(chǎn)生無(wú)效的抗體，從而產(chǎn)生弱免疫力。

該研究從新冠疫苗接種者、疫苗接種后的新冠康復(fù)者以及 BA.1 感染康復(fù)者體內(nèi)分離出抗體，并根據(jù)表位分布對(duì)抗體進(jìn)行分組 (圖 4a)。其中，A、B、C、D1、D2、F2 和 F3 組中的抗體與 ACE2 競(jìng)爭(zhēng)并表現(xiàn)出中和活性，而 E1、E2.1、E2.2、E3 和 F1 組中的抗體不與 ACE2 競(jìng)爭(zhēng)。研究發(fā)現(xiàn) BA.1、BA.2 和 BA.5 突破性感染主要激發(fā) E2.2、E3 和 F1 組的抗體，它們不與 ACE2 競(jìng)爭(zhēng)，表現(xiàn)出弱的中和活性。然而野生型康復(fù)者激發(fā)的抗體富含 A、B 和 C 組的抗體 (圖 4b)，它們與 ACE2 競(jìng)爭(zhēng)，表現(xiàn)出強(qiáng)的中和效力。并且，中和抗體表位的比例和多樣性在 Omicron 突破性感染中減少 (這意味著針對(duì)多種抗原表位的新抗體的比例和多樣性減少)，特別是在 BA.5 突破性感染中 (圖 4b)。

圖 4. Omicron 亞型變異株突破性感染所產(chǎn)生抗體的表位表征^[1]

a) 抗體表位分組；b) 野生型康復(fù)者和接種疫苗后 BA.1/BA.2/BA.5 感染康復(fù)者的抗體表位分布

 

總之，由于免疫印記效應(yīng)，BA.5 突破性感染導(dǎo)致抗體表位多樣性的明顯減少以及非中和性抗體比例的增加，這反過(guò)來(lái)又集中了免疫壓力，促進(jìn)了 RBD 的趨同進(jìn)化。

RBD 進(jìn)化熱點(diǎn)可預(yù)測(cè)

Omicron 具有的趨同進(jìn)化特性或許可以幫助我們預(yù)測(cè) RBD 進(jìn)化熱點(diǎn)。該研究基于大量不同變異株感染者抗體逃逸圖譜表征的數(shù)據(jù)所建立的計(jì)算模型，可準(zhǔn)確推斷 RBD 的突變熱點(diǎn)。 實(shí)驗(yàn)使用從新冠病毒原型株感染康復(fù)者和疫苗接種者體內(nèi)產(chǎn)生的抗體，確定了突變熱點(diǎn)，包括 K417N/T、K444-G446、N450、L452R，特別是 E484K (圖 5a)。這些殘基大部分在以前的變異株中發(fā)生了突變，如 Beta 的 K417N/E484K、Gamma 的 K417T/E484K、Delta 的 L452R 和 Omicron BA.1 的 G446S/E484A，證實(shí)了該研究對(duì) RBD 進(jìn)化熱點(diǎn)的預(yù)測(cè)。 同時(shí)，通過(guò) SARS-CoV-2 原型株、BA.1 和 BA.2 誘導(dǎo)的抗體所確定的突變熱點(diǎn) 444-446、452、460 和 486，在 BA.2.75 和 BA.5 變異株中發(fā)生了突變 (圖 5b)。

簡(jiǎn)言之，該研究預(yù)測(cè)出來(lái)的突變，確實(shí)出現(xiàn)在其它具有流行潛力的毒株上。

 

圖 5. 預(yù)測(cè)的 SARS-CoV-2 變異株逃逸熱點(diǎn)^[1]

a) SARS-CoV-2 原型株感染康復(fù)者或疫苗接種者抗體的歸一化加權(quán)平均逃逸分?jǐn)?shù); b) SARS-CoV-2 原型株或 BA.1/BA.2 突破性感染康復(fù)者抗體的歸一化加權(quán)平均逃逸分?jǐn)?shù)

 

小結(jié)

由于 Omicron 的免疫逃逸特性， “陽(yáng)康” 后的我們?nèi)杂型黄菩愿腥镜目赡�，好在突變毒株的致病性大都弱化。該研究首�?strong>揭示了新冠病毒的趨同進(jìn)化趨勢(shì)，并表明新冠病毒突變可被預(yù)測(cè)。預(yù)先了解這些新突變株的病毒特性能夠?yàn)榭茖W(xué)精準(zhǔn)防控留出寶貴的時(shí)間窗口，并為后續(xù)更高效地設(shè)計(jì)抗體藥物和廣譜疫苗提供科學(xué)理論與技術(shù)支撐。

 

 

參考文獻(xiàn)

1. Cao Y, et al. Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution. Nature. 2022 Dec 19.

2. Cao Y, et al. Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature. 2022 Feb;602(7898):657-663.

3. Min L, Sun Q. Antibodies and Vaccines Target RBD of SARS-CoV-2. Front Mol Biosci. 2021 Apr 22;8:671633.

4. Cui Z, et al. Structural and functional characterizations of infectivity and immune evasion of SARS-CoV-2 Omicron. Cell. 2022 Mar 3;185(5):860-871.e13.