重度抑郁癥（Major depressive disorder, MDD）是導(dǎo)致自殺和致殘的主要原因，其終生患病率高達(dá)17%。識(shí)別抑郁癥患者大腦的功能連接異常，有助于抑郁癥病理生理機(jī)制的闡明和疾病的診斷。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rsfMRI）是一種功能強(qiáng)大的非侵入性的功能連接研究技術(shù)，能夠?qū)θ�腦尺度的腦區(qū)靜息態(tài)功能連接（resting-state functional connectivity, rsFC）進(jìn)行量化。已有研究證實(shí)，抑郁癥患者情緒相關(guān)腦區(qū)存在rsFC異常，如前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）、前扣帶回（anterior cingulate, ACC）、杏仁核（amygdala, AMY）、紋狀體（striatum, Str）等，因此，rsfMRI在抑郁癥的診斷中具有重要價(jià)值，然而對于抑郁癥相關(guān)rsFC異常的機(jī)制，目前的研究尚未闡明。

2022年11月16日，南方醫(yī)科大學(xué)曹雄教授、馮衍秋教授聯(lián)合香港大學(xué)吳學(xué)奎教授在Science Advances雜志上發(fā)表題為“Astrocyte dysfunction drives abnormal resting-state functional connectivity in depression”的文章。該研究基于星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)缺失兼具抑郁樣表型的Itpr2^−/−小鼠，通過整合全腦rsfMRI和細(xì)胞特異性的光遺傳技術(shù)，并結(jié)合抑郁癥患者的rsfMRI分析，作者觀察到MDD患者的rsFC變化和Itpr2^−/−小鼠高度一致，特別是與mPFC相關(guān)的環(huán)路連接。此外，光遺傳激活mPFC神經(jīng)元或mPFC-Str環(huán)路拯救了Itpr2^−/−小鼠的rsFC紊亂和抑郁樣表型。這些結(jié)果揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙驅(qū)動(dòng)抑郁相關(guān)的大腦功能連接異常的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。
 

星形膠質(zhì)細(xì)胞是哺乳動(dòng)物大腦中最豐富的一類膠質(zhì)細(xì)胞，與抑郁癥關(guān)系密切。星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)的升高，主要由肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃）途徑介導(dǎo)，而其中的IP₃2型受體（IP₃R2）是星形膠質(zhì)細(xì)胞中的主要功能亞型。小鼠在敲除IP₃R2（Itpr2^−/−小鼠）后，星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的鈣信號(hào)減弱，但在神經(jīng)元中并沒有，并且小鼠在強(qiáng)迫游泳測試和蔗糖偏好測試中表現(xiàn)出明顯的抑郁樣行為。

為了探討星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙對于rsfMRI功能連接的影響以及在抑郁癥中的作用，作者對Itpr2^−/−小鼠全腦rsFC進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)降低導(dǎo)致全腦范圍內(nèi)多個(gè)腦區(qū)的rsFC發(fā)生改變，并且其中6個(gè)環(huán)路連接的rsFC的變化與動(dòng)物的抑郁樣表型呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致全腦rsfMRI連接異常，并可預(yù)測抑郁表型。隨后，作者對1080名MDD患者和931名健康對照的rsfMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)MDD患者大腦rsFC的變化與Itpr2^−/−小鼠存在高度一致性，尤其是與mPFC相關(guān)的環(huán)路。
 

圖1.星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致全腦多個(gè)腦區(qū)rsFC改變
 

為了進(jìn)一步揭示星形膠質(zhì)細(xì)胞對抑郁相關(guān)網(wǎng)絡(luò)中rsFC的作用，作者利用光遺傳直接激活了mPFC中的星形膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果顯示51%的抑郁癥相關(guān)的功能連接的rsFC發(fā)生了反轉(zhuǎn)，表明光遺傳激活mPFC星形細(xì)胞可以緩解IP₃R2敲除引起的rsFC改變。進(jìn)一步的錳離子增強(qiáng)磁共振成像結(jié)果表明IP₃R2缺失主要導(dǎo)致mPFC-Str環(huán)路的功能連接顯著受損，而通過光遺傳特異性激活mPFC神經(jīng)元或mPFC-Str環(huán)路，均可拯救Itpr2^−/−小鼠的絕大部分rsFC異常，并逆轉(zhuǎn)小鼠的抑郁樣行為。
 

圖2.光遺傳激活mPFC-Str環(huán)路拯救了Itpr2−/−小鼠大部分的rsFC異常
 

綜上，該研究揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致抑郁癥相關(guān)rsFC異常的作用機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了對微觀的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和宏觀的抑郁癥功能連接網(wǎng)絡(luò)異常這兩個(gè)概念的統(tǒng)一，這些結(jié)果可為rsfMRI作為抑郁癥的診斷和治療工具提供更為具體的解釋。

研究方法亮點(diǎn)
這項(xiàng)工作揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙驅(qū)動(dòng)抑郁相關(guān)的大腦功能連接異常的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。研究用到了腦立體定位手術(shù)、光遺傳學(xué)、免疫組化以及行為學(xué)評估等實(shí)驗(yàn)技術(shù)。瑞沃德深耕生命科學(xué)研究領(lǐng)域20年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務(wù)。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德公司生產(chǎn)的腦立體定位注射系統(tǒng)，為實(shí)驗(yàn)的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及的光遺傳學(xué)、免疫組化以及行為學(xué)評估等實(shí)驗(yàn)的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外100多個(gè)國家和地區(qū)，客戶涵蓋全球700+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認(rèn)可。
 

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論文原文連接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2098