阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease, AD）是老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者會(huì)出現(xiàn)日漸加重的認(rèn)知障礙，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。AD的病理特征主要包括存在于細(xì)胞外的淀粉樣蛋白-β(Amyloid-β, Aβ)斑塊，以及神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。小膠質(zhì)細(xì)胞是定植于神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，它可以通過(guò)物理或化學(xué)的手段來(lái)感知局部微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化，來(lái)清除微環(huán)境中的損傷因子，從而對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。在AD中，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠識(shí)別并吞噬病理性的Aβ聚合物和斑塊沉積，因此對(duì)AD的靶點(diǎn)尋找和疾病治療和具有重要價(jià)值。然而對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞是如何來(lái)感知并識(shí)別Aβ斑塊的作用機(jī)制，目前的研究尚未完全闡明。

2022年11月10日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院莫瑋教授團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上發(fā)表了題為“Microglial Piezo1 senses Aβ fibrils stiffness to restrict Alzheimer’s disease”的研究論文。該研究證實(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)不溶性Aβ纖維硬度的感知依賴于機(jī)械力受體Piezo1。在AD小鼠模型中，Piezo1缺失導(dǎo)致小鼠的Aβ病理和神經(jīng)退行性病變的加劇。相反，通過(guò)藥理學(xué)手段來(lái)激活Piezo1能夠顯著改善AD相關(guān)病理變化。該研究結(jié)果表明，小膠質(zhì)細(xì)胞中的Piezo1可能是一個(gè)有前景的AD治療靶點(diǎn)。
 

鑒于Aβ斑塊的多種化學(xué)成分，之前的研究工作主要集中在小膠質(zhì)細(xì)胞如何通過(guò)化學(xué)信號(hào)來(lái)感知Aβ斑塊。最近的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠?qū)�機(jī)械力的變化做出反應(yīng)，并優(yōu)先遷移到更堅(jiān)硬的基質(zhì)上，而小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ斑塊硬度響應(yīng)的機(jī)械感知尚不清楚。Piezo家族是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的機(jī)械敏感性陽(yáng)離子通道蛋白。作為機(jī)械力受體，Piezo可通過(guò)感受細(xì)胞膜機(jī)械力的變化，包括剪切應(yīng)力、硬度和周期性壓力等，并將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)或化學(xué)信號(hào)。

為了確定Aβ斑塊在物理特性上的改變，文章作者利用原子力顯微鏡對(duì)在體標(biāo)記的Aβ斑塊進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果表明，在鮮活腦片中，Aβ斑塊組織的硬度顯著高于非Aβ斑塊組織。作者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)其他機(jī)械通道蛋白，Piezo1在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)最高。并且在體外原代培養(yǎng)小膠質(zhì)細(xì)胞中，小膠質(zhì)細(xì)胞中Piezo1的表達(dá)受到不溶性Aβ纖維硬度刺激而增高。最后，作者通過(guò)鈣成像和電生理實(shí)驗(yàn)證實(shí)了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)纖維化Aβ硬度的感知依賴于Piezo1。此外，作者通過(guò)對(duì)AD小鼠模型和臨床尸檢樣本進(jìn)行了檢測(cè)，觀察到Aβ斑塊附近的小膠質(zhì)細(xì)胞中Piezo1的表達(dá)顯著上調(diào)。
 

圖1.5×FAD小鼠與AD患者腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞Piezo1的表達(dá)升高

為了進(jìn)一步確定小膠質(zhì)細(xì)胞中的Piezo1在Aβ病理中的作用，作者對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞中的Piezo1進(jìn)行了敲除。Piezo1缺失加重了5×FAD小鼠（AD小鼠模型）的Aβ斑塊負(fù)擔(dān)、突觸丟失以及認(rèn)知損害，而且還會(huì)損害小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬活性，減少小膠質(zhì)細(xì)胞向Aβ斑塊的聚集，導(dǎo)致斑塊被包裹的程度減少，斑塊更加松散。與之相反，在5×FAD小鼠中，作者在利用激動(dòng)劑激活Piezo1后，小膠質(zhì)細(xì)胞在Aβ斑塊周圍的聚集以及對(duì)Aβ斑塊的吞噬顯著增加，并且小鼠的認(rèn)知功能也得到明顯改善。然而，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞中的Piezo1被敲除后，給予Piezo1激動(dòng)劑不再具有改善Aβ相關(guān)病理的作用。這些結(jié)果表明，Piezo1介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活對(duì)于抑制Aβ相關(guān)病理以及認(rèn)知功能改善至關(guān)重要。
 

圖2.小膠質(zhì)細(xì)胞Piezo1激活能夠顯著改善5×FAD小鼠的Aβ斑塊負(fù)擔(dān)和認(rèn)知能力

綜上，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)機(jī)械感覺(jué)離子通道Piezo1來(lái)感知Aβ纖維硬度，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ斑塊的反應(yīng)，從而阻止Aβ病理的擴(kuò)散，凸顯了小膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)械生物學(xué)在AD病理中的保護(hù)作用。此外，激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的Piezo1減輕了AD相關(guān)病理，進(jìn)一步提高了調(diào)節(jié)Piezo1活性在AD治療中的價(jià)值。從機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑揭示小膠質(zhì)細(xì)胞Piezo1在AD病理中的作用，將進(jìn)一步拓展我們對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的理解。
 

研究方法亮點(diǎn)
這項(xiàng)工作揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)機(jī)械力受體Piezo1感知纖維化Aβ硬度的作用機(jī)制。研究用到了腦立體定位注射、膜片鉗記錄、原代細(xì)胞培養(yǎng)、免疫組化以及細(xì)胞分子檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)。瑞沃德深耕生命科學(xué)研究領(lǐng)域20年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務(wù)。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德公司生產(chǎn)的腦立體定位注射系統(tǒng)，為實(shí)驗(yàn)的順利開(kāi)展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供的該研究所涉及的電生理記錄、原代細(xì)胞培養(yǎng)、免疫組化以及細(xì)胞分子檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，客戶涵蓋全球700+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認(rèn)可。
 

論文原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.10.021