小編通過(guò)解讀2022年7月發(fā)表在《Applied Materials & Interfaces》的文章“Redox-Unlockable Nanoparticle-Based MST1 Delivery System to Attenuate Hepatic Steatosis via the AMPK/SREBP-1c Signaling Axis”，介紹近紅外計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)在此工作中的應(yīng)用。

    FLECT（近紅外計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)）采用近紅外（NIR）熒光的檢測(cè)手段，重建斷層掃描數(shù)據(jù)并進(jìn)行三維可視化，適用于小鼠體內(nèi)深層組織的熒光標(biāo)記成像。

研究背景

非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcoholic fatty Liver Disease，NAFLD)是一種慢性肝病，目前缺乏有效的治療方法。有研究表明，MST1參與了NAFLD的病變過(guò)程，并發(fā)揮重要作用。因此，研究團(tuán)隊(duì)利用氧化還原響應(yīng)性納米載體Hep@PGEA，構(gòu)建治療NAFLD的Hep@PGEA/MST1納米給藥遞送系統(tǒng)（圖1）。
圖1.Hep@PGEA/MST1通過(guò)AMPK/SREBP-1c信號(hào)途徑改善脂肪肝

研究?jī)?nèi)容

研究人員首先對(duì)Hep@PGEA納米載體進(jìn)行表征鑒定；檢測(cè)遞送釋放質(zhì)粒能力；隨后在AML-12細(xì)胞、NAFLD小鼠和NAFLD患者臨床樣本，檢測(cè)脂肪合成基因及相關(guān)蛋白表達(dá)量。

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，過(guò)表達(dá)或沉默MST1能夠通過(guò)AMPK/SREBP-1c信號(hào)途徑調(diào)控脂質(zhì)積累。Hep@PGEA/MST1給藥后能夠顯著改善肝臟胰島素抵抗敏感性、降低肝損傷和脂質(zhì)沉積，并且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。相反，Hep@PGEA/siMST1給藥后加重NAFLD病變癥狀（圖2）。

圖2.Hep@PGEA遞送MST1或siMST1干預(yù)NAFLD基因功能

部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果

Hep@PGEA是核-殼結(jié)構(gòu)的納米組裝體，豐富的羥基可以在HCP/MST1周?chē)�形成水合層，免受單核吞噬�?xì)胞的清除；延長(zhǎng)體內(nèi)的保留時(shí)間。同時(shí)可以被細(xì)胞內(nèi)GSH等還原劑解鎖，釋放出帶有負(fù)電荷的肝素；與帶有正電荷的殼（CD-PGEA）相互作用，加速釋放核酸藥物（MST1），這進(jìn)一步提高了Hep@PGEA載體的遞送效率。

研究人員通過(guò)Cy7熒光分子標(biāo)記Hep@PGEA載體(1000:1)。利用三維斷層掃描設(shè)備InSyTe FLECT檢測(cè)小鼠體內(nèi)Hep@PGEA/MST1肝累積并成像。

結(jié)果表明，可以在肝臟中檢測(cè)到持續(xù)顯著的熒光信號(hào)，HCP/MST1在肝臟中的積累隨著時(shí)間先增加后減少，在12h達(dá)到峰值；而腎臟和其他器官中的熒光強(qiáng)度相對(duì)較弱。說(shuō)明了HCP/MST1能夠在小鼠肝中高度富集，在體內(nèi)有較長(zhǎng)的保留時(shí)間，證明了Hep@PGEA/MST1治療NAFLD的潛力（圖3）。

圖3.HCP/MST1在NAFLD小鼠中的體內(nèi)分布成像

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，Hep@PGEA/MST1給藥后，能夠抑制SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄，降低FAS的表達(dá)，同時(shí)激活A(yù)MPK磷酸化，上調(diào)CPT-1a的表達(dá)。HE和脂類(lèi)ORO染色結(jié)果表明，過(guò)表達(dá)MST1能夠減少肝脂肪的合成，加速肝脂肪酸的氧化（圖4）。


 

技術(shù)聚焦

小動(dòng)物活體成像實(shí)驗(yàn)一直是納米制劑靶向治療研究中的重要方法，可以直觀表明藥物體內(nèi)分布、靶向作用、代謝途徑等多種結(jié)果。但是熒光I區(qū)由于受到穿透性的影響，一直無(wú)法很好地完成在此領(lǐng)域的應(yīng)用。FLECT技術(shù)打破了這一瓶頸的限制，可以達(dá)到更高的靈敏度，檢測(cè)能力可以達(dá)到nmol級(jí)別；能夠不受小鼠自身的背景熒光干擾，檢測(cè)到肺部、肝臟、腎臟等器官低熒光強(qiáng)度的熒光信號(hào)，同時(shí)還能夠?qū)Ω闻K部位FOV區(qū)域進(jìn)行放大分析，360度對(duì)FOV區(qū)域在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行熒光成像，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位和絕對(duì)定量分析。
 

期刊名稱(chēng)：Applied Materials & Interfaces（IF=10）

原文標(biāo)題：Redox-Unlockable Nanoparticle-Based MST1 Delivery System to Attenuate Hepatic Steatosis via the AMPK/SREBP-1c Signaling Axis

作者：Yuhan Li，Zhiwei Yang*，F(xiàn)u-Jian Xu*，Yi Yang*，et,al.

發(fā)表單位：寧夏醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；北京化工大學(xué)；中國(guó)醫(yī)科院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所；

發(fā)表時(shí)間：2022年7月

DOI：https://doi.org/10.1021/acsami.2c05889

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