阿片類藥物廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛，但對(duì)其產(chǎn)生藥物依賴帶來嚴(yán)重的負(fù)面作用。阿片類藥物的致死劑量急劇增加在一定程度上明顯助長(zhǎng)了美國(guó)“阿片危機(jī)”。長(zhǎng)期阿片類戒斷引起快感缺失、阿片類尋求和社交回避等癥狀，這進(jìn)一步增加復(fù)吸的風(fēng)險(xiǎn)。

Kappa型阿片受體(KOR)與其內(nèi)源性配體強(qiáng)啡肽。強(qiáng)啡肽通過激活KOR調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。KOR拮抗劑在抑郁癥和藥物戒斷引起的負(fù)向情緒治療中發(fā)揮重要作用，而KOR激動(dòng)劑則引起社交逃避等負(fù)向情緒。
中縫背側(cè)（DR）5-羥色胺（5-HT）神經(jīng)元和腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺（DA）神經(jīng)元表達(dá) KOR。伏隔核（NAc）區(qū)域多巴胺1型受體神經(jīng)元富集表達(dá)強(qiáng)啡肽，接受DA和5-HT神經(jīng)元的輸入，在社交行為中發(fā)揮作用。
2022年10月4日斯坦福大學(xué)精神和行為科學(xué)系Robert C. Malenka研究團(tuán)隊(duì)揭示了阿片類藥物戒斷NAc區(qū)域 KOR過度激活，5-HT釋放減少，引起社交障礙。

1、KOR激活介導(dǎo)阿片戒斷引起的社交障礙

小鼠在接受劑量遞增的嗎啡3周后表現(xiàn)出與同伴小鼠接觸時(shí)間減少、社交偏好性降低等社交障礙。在NAc shell區(qū)域注射長(zhǎng)效KOR拮抗劑后可明顯緩解長(zhǎng)期戒斷嗎啡引起的社交障礙。
進(jìn)一步通過病毒載體工具特異性誘導(dǎo)NAc shell區(qū)域強(qiáng)啡肽能神經(jīng)元（簡(jiǎn)稱NAc-Pdyn神經(jīng)元）凋亡后并不影響長(zhǎng)期戒斷嗎啡引起的社交障礙，但在誘導(dǎo)中縫背核區(qū)域強(qiáng)啡肽能神經(jīng)元（簡(jiǎn)稱DH-Pdyn神經(jīng)元）凋亡后可阻斷長(zhǎng)期戒斷嗎啡引起的社交障礙，這就表明中縫背核，而不是NAc shell，強(qiáng)啡肽的釋放調(diào)控嗎啡戒斷引起的社交障礙。

2、中縫背核強(qiáng)啡肽能神經(jīng)元調(diào)控戒斷引起的社交障礙

光遺傳學(xué)技術(shù)激活DH-Pdyn神經(jīng)元或DH-Pdyn神經(jīng)元投射到NAc環(huán)路后均明顯降低小鼠的社交行為。在光激活DH-Pdyn神經(jīng)元的同時(shí)NAc shell區(qū)域注射KOR拮抗劑后可促進(jìn)小鼠社交行為。
免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DH區(qū)域強(qiáng)啡肽幾乎不與多巴胺共釋放，但約一半強(qiáng)啡肽神經(jīng)元與5-羥色胺神經(jīng)元共標(biāo)。病毒示蹤實(shí)驗(yàn)DH-Pdyn神經(jīng)元主要投射到NAc區(qū)域背內(nèi)側(cè)shell區(qū)域，而5-羥色胺神經(jīng)元或其與DH-Pdyn神經(jīng)元共標(biāo)的神經(jīng)元投射到NAc區(qū)域整個(gè)shell和core區(qū)域。

3、KOR降低5-羥色胺釋放引起戒斷相關(guān)的社交障礙

逆行病毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NAc區(qū)域接受來自于DH區(qū)域表達(dá) KOR的5-羥色胺神經(jīng)元輸入，在特異性敲除5-羥色胺神經(jīng)元上的KOR可明顯阻斷長(zhǎng)期戒斷嗎啡引起的社交障礙。但敲除多巴胺能神經(jīng)元上的KOR并不影響長(zhǎng)期戒斷嗎啡引起的社交障礙。
正常狀態(tài)下KOR激動(dòng)劑抑制5-羥色胺釋放。通過光纖記錄5-羥色胺熒光探針強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)在社交過程中NAc shell區(qū)域5-羥色胺釋放增加，而在嗎啡長(zhǎng)期戒斷后的社交過程中5-羥色胺釋放減少。在敲除KOR后在社交過程中NAc shell區(qū)域5-羥色胺釋放增加，而在嗎啡長(zhǎng)期戒斷后的社交過程中5-羥色胺釋放仍然增加。

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)了在阿片類藥物戒斷后激活KOR進(jìn)而抑制NAc shell區(qū)域5-羥色胺的釋放，引起社交逃避行為。

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