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生物反應(yīng)器技術(shù)開(kāi)發(fā)之過(guò)程控制傳感技術(shù)介紹

瀏覽次數(shù)：939　發(fā)布日期：2022-11-4　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

如今，藥品、營(yíng)養(yǎng)保健品、食品和飲料生產(chǎn)都依賴(lài)生物產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。生物產(chǎn)品工業(yè)化的盈利能力越來(lái)越借助于生物反應(yīng)器其規(guī)模經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。生物反應(yīng)器規(guī)模經(jīng)濟(jì)效應(yīng)則十分依賴(lài)于產(chǎn)品的產(chǎn)量、滴度和生產(chǎn)效率。而大多數(shù)生物產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程則依賴(lài)于生物反應(yīng)器等的控制方法。

隨著生產(chǎn)擴(kuò)大和優(yōu)化，在生物制藥和合成生物學(xué)相關(guān)應(yīng)用行業(yè)生物過(guò)程的監(jiān)測(cè)和控制變得越來(lái)越復(fù)雜，當(dāng)前控制系統(tǒng)技術(shù)的不足之處越來(lái)越明顯。隨著復(fù)雜性、非線性程度和數(shù)字化程度的增加，迫切需要更有效的先進(jìn)過(guò)程控制。本文綜述了工業(yè)過(guò)程自動(dòng)化以及商業(yè)控制策略，讓我們一起探討生物工業(yè)發(fā)展的未來(lái)前景以及過(guò)程控制自動(dòng)化的新策略。

生物反應(yīng)器過(guò)程控制的傳感技術(shù)

傳感器是生物反應(yīng)器過(guò)程控制的重要組成部分，控制著溫度、pH值、溶解氧和攪拌速度。隨著生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)和控制的進(jìn)步，對(duì)傳感技術(shù)的要求也發(fā)生了變化。例如，一次性生物反應(yīng)器（SUB，Single-use bioreactor）日漸普及，pH、DO也相繼推出了一次性解決方案。但目前用于SUB的多數(shù)傳感器還是傳統(tǒng)不銹鋼生物反應(yīng)器中使用的，某種程度上講并不適合用于SUBs設(shè)計(jì)。

pH傳感器：培養(yǎng)物pH值是生物反應(yīng)器運(yùn)行中的關(guān)鍵變量。pH傳感技術(shù)大致可分為以下幾類(lèi)：基于電極的多孔玻璃電解質(zhì)填充傳感器，基于MOSFET（Metal oxide semiconductor field effect transistor）的ISFET pH（Ion-sensitive field effect transistor pH）傳感器，基于光學(xué)性質(zhì)的pH傳感器，電位傳感器，電化學(xué)傳感技術(shù)傳感器。

玻璃pH電極由于其優(yōu)越的可重復(fù)性、耐久性、精確的Nernstian響應(yīng)性仍然被廣泛用于絕大多數(shù)的pH傳感器中。離子選擇性電極（ISE，Ion selective electrode），如電化學(xué)pH電極，是基于電位法原理的一大傳感器子類(lèi)別。電位法是一種測(cè)量電位的方法，電極之間沒(méi)有電流。指示電極比較內(nèi)部溶液分析物與參比電極之間固態(tài)膜上的電位變化。目前的pH傳感器設(shè)計(jì)通常在探針內(nèi)加入?yún)⒈入姌O，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)笨重。玻璃電極的pH傳感器主要挑戰(zhàn)是其玻璃材質(zhì)脆弱性，且在復(fù)雜介質(zhì)中使用時(shí)存在結(jié)垢問(wèn)題。

電化學(xué)傳感器使用電極將分析物轉(zhuǎn)化為可測(cè)量的物質(zhì)。例如，氣體傳感器通過(guò)氧化或減少電極上的目標(biāo)氣體來(lái)測(cè)量氣體的濃度，并測(cè)量轉(zhuǎn)換的產(chǎn)生電流。電化學(xué)傳感器由工作電極，參比電極和對(duì)電極三個(gè)電極組成。工作電極與離子發(fā)生氧化還原反應(yīng)。除電極外傳感器內(nèi)還有透氣膜將水性成分與氣體分離，調(diào)節(jié)到達(dá)工作電極的氣體量，防止傳感器內(nèi)部泄漏。

ISFET傳感技術(shù)使用場(chǎng)效應(yīng)晶體管，由于這類(lèi)晶體管是離子敏感的，因此可以用于測(cè)量溶液中的離子濃度。源極和接地電極接地到基板上并連接到電路中。分析物/離子附著在柵膜上會(huì)導(dǎo)致源電極和接地電極之間的電勢(shì)發(fā)生變化，這種變化是離子/分析物濃度的量度。ISFET被認(rèn)為是第一個(gè)用于生物溶液的生物傳感器場(chǎng)效應(yīng)晶體管，因此也被稱(chēng)為生物場(chǎng)效應(yīng)晶體管。

與電化學(xué)傳感器相比，光學(xué)傳感器僅測(cè)量H3O+離子的活性。光學(xué)傳感器具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：體積小、可連續(xù)測(cè)量、不需要單獨(dú)的參比電極等。光漂白是影響這類(lèi)型傳感器準(zhǔn)確性最重要的因素。激發(fā)光觸發(fā)的非特異性結(jié)合產(chǎn)生的共價(jià)或非共價(jià)鍵的斷裂會(huì)導(dǎo)致指示染料的光漂白，使其無(wú)法發(fā)光。隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致傳感器不準(zhǔn)確。光學(xué)傳感器開(kāi)發(fā)的主要趨勢(shì)是小型化。這將降低成本并提高大規(guī)�？缮a(chǎn)性。光學(xué)pH貼片就是這樣一種小型光學(xué)傳感器。光學(xué)pH貼片將pH傳感器組合到附著在生物反應(yīng)器表面的粘合盤(pán)上。目前另一個(gè)最新研究領(lǐng)域是開(kāi)發(fā)一次性光學(xué)傳感器，與一次性生物反應(yīng)器配合使用。

厭氧過(guò)程非常依賴(lài)“手動(dòng)實(shí)驗(yàn)分析”和“合格實(shí)驗(yàn)操作員”。該過(guò)程的控制測(cè)量涉及光譜法，滴定法等。目前，正在研究的這類(lèi)生物過(guò)程由于其所涉及的能量變化的大小，需要不同的光譜技術(shù)。生物過(guò)程光譜技術(shù)監(jiān)測(cè)往往會(huì)產(chǎn)生大量的光譜，每個(gè)光譜的信息含量明顯低于數(shù)據(jù)數(shù)量，從大量數(shù)據(jù)中快速提取有用的信息是關(guān)鍵。熒光光譜在二十一世紀(jì)初出現(xiàn)。[NAD(P)H]還原形式的熒光測(cè)量是最受歡迎的熒光傳感器。

生物反應(yīng)器中的溫度控制是一項(xiàng)成熟的技術(shù)，通�？梢詫�(shí)現(xiàn)±0.5°C或更高的精度。工業(yè)使用的典型溫度傳感器有熱電偶、電阻溫度檢測(cè)器（RTD，Resistance temperature detector）和熱敏電阻。特定溫度測(cè)量?jī)x器的選擇取決于傳感器的穩(wěn)定性、靈敏度、精度、線性度和滅菌性。PT100通常用于生物反應(yīng)器中的溫度傳感。使用鉑 RTD 是因?yàn)樗鼈儗?duì)溫度變化提供近乎線性的響應(yīng)，穩(wěn)定且準(zhǔn)確，可提供可重復(fù)的響應(yīng)，并且它們具有較寬的溫度范圍。RTD 因其準(zhǔn)確性和可重復(fù)性而經(jīng)常用于精密應(yīng)用。動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器中的溫度控制通常比微生物發(fā)酵罐簡(jiǎn)單，因?yàn)榧?xì)胞培養(yǎng)代謝活性較低，需要從反應(yīng)器中除去的熱量較少。

溫度傳感器

Clark型溶氧DO傳感器采用微制造技術(shù)開(kāi)發(fā)。由玻璃基板上的三個(gè)電極，一個(gè)FEP（Fluorinated ethylene polymer）透氧膜和一個(gè)PDMS（Polydimethylsiloxane）儲(chǔ)液器組成。

生物DO傳感器

標(biāo)準(zhǔn)單漿葉輪或單擋板攪拌罐通常有剪切特性不均勻和能量耗散的缺點(diǎn)。對(duì)敏感微生物影響較大。多漿葉輪系統(tǒng)中，如將漿葉輪速度降低獲得等效的功率耗散，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生的最大剪切值降低。應(yīng)該注意的是，不管是單漿葉輪還是多漿葉輪，其在氣泡界面處破裂的剪切力是相同的。因此在消耗相同總功率的多漿葉輪系統(tǒng)中，由于流體剪切引起的整體細(xì)胞破壞率預(yù)計(jì)會(huì)更低。因此，當(dāng)微生物對(duì)剪切十分敏感時(shí)，多漿葉輪系統(tǒng)將是首選。安裝漿葉輪期間，通常使用轉(zhuǎn)速計(jì)等儀器來(lái)檢測(cè)所需的轉(zhuǎn)速是否與轉(zhuǎn)速計(jì)中的讀數(shù)相匹配，從而驗(yàn)證rpm值是否接近最佳值。使用CFD（Computational fluid dynamics）建模和各種特征混合預(yù)測(cè)來(lái)實(shí)現(xiàn)所需的漿葉輪速度和控制。

參考文獻(xiàn)：Mitra S, Murthy GS. Bioreactor control systems in the biopharmaceutical industry: a critical perspective. Systems Microbiology and Biomanufacturing. 2022;2(1):91-112. doi:10.1007/s43393-021-00048-6

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