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雙抗藥物全球研發(fā)進(jìn)展
根據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2021-07-24，全球共有980款雙抗藥物，除去處于暫停、終止和沒(méi)有研發(fā)狀態(tài)更新的藥物以外，目前處于有效研發(fā)階段的雙抗藥物共有712個(gè)，其中處于臨床前和發(fā)現(xiàn)階段的項(xiàng)目數(shù)占比超過(guò)75%，處于臨床階段的項(xiàng)目數(shù)僅占24%。
根據(jù)Journal of Hematology&Oncology的一篇文獻(xiàn)，2020年檢索到272個(gè)有關(guān)雙抗藥物研究的臨床試驗(yàn)。29%的研究來(lái)自中國(guó)機(jī)構(gòu)，僅次于美國(guó)，排名第二。雙抗藥物的臨床試驗(yàn)主要集中在I期、I/II期和II期， III期臨床試驗(yàn)數(shù)量仍然很少。從靶點(diǎn)和MOA角度，全球主要關(guān)注靶向CD3靶向的雙抗，MOA為T(mén)細(xì)胞重定向；而國(guó)內(nèi)研究更多靶向PD-1/PD-L1，MOA為雙免疫檢查點(diǎn)阻斷。
圖1.全球雙抗藥物臨床研究趨勢(shì)
圖2.中國(guó)雙抗藥物臨床研究趨勢(shì)
圖3.全球在臨床雙抗藥物靶點(diǎn)分布
圖4.中國(guó)在臨床雙抗藥物靶點(diǎn)分布
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全球已上市5款雙抗
截至2022年4月，全球共有4款藥物處于獲批狀態(tài)（歷史5款，1款退市）
圖5.全球已獲批雙抗藥物
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國(guó)內(nèi)雙抗臨床進(jìn)展
2022年3月和鉑醫(yī)藥向CDE提交了HBM7008的IND申請(qǐng)，其為國(guó)內(nèi)首個(gè)4-1BB/B7-H4雙抗。
嘉和生物提交了GB261的IND申請(qǐng)，其適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病，該藥已經(jīng)于2021年9月在澳大利亞開(kāi)始一期臨床研究。
齊魯藥業(yè)提交了QLS31904的IND申請(qǐng)，國(guó)內(nèi)同靶點(diǎn)有安進(jìn)的AMG757，適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌。
圣和藥業(yè)SH010提交了IND申請(qǐng)，該靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的是康方生物的Cadonilimab,目前已提交上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為宮頸癌。
圖6：來(lái)自藥聞窗
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雙抗的臨床價(jià)值
1）對(duì)比兩個(gè)單抗聯(lián)用，潛在的安全性?xún)?yōu)化、療效優(yōu)化，以及技術(shù)成熟后的費(fèi)用下降。
2）通過(guò)新功能——橋接，可以直接招募免疫細(xì)胞，起到更強(qiáng)的殺傷作用。待開(kāi)發(fā)的還有穿越血腦屏障的功能。
3）通過(guò)新功能——和一個(gè)細(xì)胞上的2個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合，可以起到雙重信號(hào)阻斷的作用，防止旁路信號(hào)的激活
圖7：處于III及以上臨床階段藥物統(tǒng)計(jì)
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雙抗的結(jié)構(gòu)和分類(lèi)
不同于單抗模式的單一性，雙抗由于其尺寸、結(jié)構(gòu)域、PK/PD的多樣性而具有多種不同的模式。根據(jù)其結(jié)構(gòu)，在本文中，總結(jié)了不同模式的雙抗，并總共分為28類(lèi)。
雙抗的結(jié)構(gòu)在單抗上進(jìn)行調(diào)整。為實(shí)現(xiàn)識(shí)別2個(gè)抗原/表位的功能，目前已經(jīng)設(shè)計(jì)出約30種基礎(chǔ)框架，主要?jiǎng)澐譃椋?/span>
1）Fc結(jié)構(gòu)域
有Fc結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)構(gòu)更類(lèi)似天然的IgG，在血液中更穩(wěn)定；同時(shí)效用更強(qiáng)，能激活補(bǔ)體相關(guān)的信號(hào)通路，以及誘導(dǎo)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。
無(wú)Fc結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性差，以及無(wú)法激活補(bǔ)體相關(guān)的信號(hào)通路。安進(jìn)的無(wú)Fc結(jié)構(gòu)域藥物Blincyto血液半衰期2.11小時(shí)。
2）基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)單元和組合
基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)單元分為單域抗體（SDA）、可變區(qū)（Fv）、單鏈可變區(qū)、抗原結(jié)合區(qū)、單鏈抗原結(jié)合區(qū)這5種。識(shí)別表位1*識(shí)別表位2的組合有15種。
3）識(shí)別抗原的數(shù)量/比例
雙抗，根據(jù)單個(gè)分子識(shí)別抗原的數(shù)量組合，又分為1+1，1+2，2+2等，進(jìn)一步豐富了雙抗的種類(lèi)。
圖8所示
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雙抗的優(yōu)勢(shì)
與單抗相比，雙抗增加了一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，因而特異性更強(qiáng)、更能準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒性。
1）兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，重新定向免疫細(xì)胞，將免疫細(xì)胞募集至腫瘤細(xì)胞周?chē)�，增�?qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力；
2）可以同時(shí)阻斷兩種不同的信號(hào)通路從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性；
3）與兩種不同的細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，相對(duì)而言可能潛在增加結(jié)合特異性，降低脫靶等引起的副作用。
圖9.單抗與雙抗的區(qū)
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雙抗的缺勢(shì)
1）鏈錯(cuò)配
2）Fc片段引發(fā)的問(wèn)題
3）功能性、親和力、效價(jià)等
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結(jié)論
目前，隨著單抗各靶點(diǎn)不斷進(jìn)入紅海競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)，雙抗已然成為醫(yī)藥研發(fā)新的熱門(mén)領(lǐng)域。在國(guó)內(nèi)，近年來(lái)雙特異性抗體就已迎來(lái)研發(fā)熱潮，新進(jìn)展不斷。不過(guò)需要注意的是，近年雙抗研發(fā)的熱門(mén)趨勢(shì)漸長(zhǎng)，以及龐大的市場(chǎng)潛力，正在吸引越來(lái)越多企業(yè)加碼布局。受此影響，未來(lái)或出現(xiàn)研發(fā)扎堆的現(xiàn)象，賽道也會(huì)變得擁擠，因此藥企需提前布局，避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)加劇的情況。
部分文章來(lái)源：凱萊英，今晚有約，藥聞窗，肽研社
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