疼痛是由背根神經節(jié)(DRG)神經元感知并傳遞到中樞神經系統(tǒng)的，DRG在功能上可分為三個亞細胞區(qū)室。1. 痛覺外周末梢感知到疼痛從而引起的刺激（機械感覺、熱感覺和痛覺）。2. 傳導痛覺信號的軸突。3. 突觸前末端，它將信號轉發(fā)到下一個神經元并向上傳遞到大腦，在那里信號被解釋為疼痛(如下圖所示)。

圖1.疼痛信號的傳播途徑

疼痛的類型主要有兩種：神經性（神經）疼痛和痛覺性（組織）疼痛。神經性疼痛是由神經系統(tǒng)的原發(fā)病變或功能障礙引起的。根據(jù)病變或功能障礙發(fā)生的部位，可細分為外周神經痛和中樞神經痛。外周神經痛可能是疾病引起的，而中樞神經痛則是脊髓或大腦受損引起的。神經性疼痛在受損組織明顯愈合后持續(xù)很長時間，并經常轉化為幾乎沒有任何保護作用的慢性疼痛。神經性疼痛實際上干擾了離子通道在痛覺中的作用，即損傷或疾病后正常功能的恢復。

痛覺性疼痛可細分為軀體疼痛(皮膚或深層組織)和內臟疼痛(內臟器官疼痛)。當從受損或發(fā)炎的組織中釋放出的物質刺激痛覺感受器時，就會發(fā)生痛覺疼痛。這種物質的組合被稱為“炎癥湯”，它包括細胞外質子、核苷酸、神經生長因子、血清素、緩激肽等。痛覺感受器外周末梢也能對機械和熱刺激做出反應(圖1)。痛覺性疼痛可以是尖銳的、鈍的或疼痛的。它通常是有時間限制的(一旦組織損傷愈合就會減少)，起到保護作用。

圖2. 感知神經的類型

與疼痛研究相關的離子通道靶點包括：Voltage gated Na+ and Ca2+ channels, TRP, ASIC, ligand gated ion channels, P2X, NMDA, AMPA and Kainate receptors。接下來就為大家介紹這些靶點在疼痛中如何起作用：

1. 疼痛的感知

瞬時受體電位通道（TRP通道）
哺乳動物的感覺系統(tǒng)能感受到很大范圍的溫度。溫度低于15°C或高于43°C均會引起熱感，并伴有疼痛感。六個熱敏離子通道TRPV4(> 25°C), TRPV3(> 31°C), TRPV1(> 43°C), TRPV2(> 52°C), TRPM8(< 28°C)和TRPA1(< 17°C) 都具有不同的熱激活閾值。

TRPV1通道(也稱為辣椒素受體，VR1)參與熱痛覺的研究已經通過不同的方法得到了很好的證明。2021年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎就針對TRP通道進行了相關研究：諾貝爾獎得主的文章 | 帶您解析TRPV1和Piezo離子通道蛋白

TRPV1主要表達于痛覺感受器和感覺神經元中，被認為與組織損傷和炎癥有關。TRPV1被熱量和辣椒素激活12-15。據(jù)報道，在原生DRG神經元和異源系統(tǒng)中，炎癥介質ATP和緩激肽(圖1)分別通過P2Y2和B2受體增強TRPV1。

圖2. 

P2X受體
P2X3離子通道是疼痛處理過程中另一個重要且有充分記錄的角色。P2X3通道屬于配體門控離子通道家族（P2X1-P2X7七個受體亞型組成），由細胞外ATP激活。ATP是各種細胞反應(如肌肉收縮、蛋白質合成等)的主要能量來源。

圖3. 

同時ATP也是疼痛感受器的激活器，從受損或發(fā)炎的細胞中釋放的ATP會激活P2X3受體，啟動傷害感受信號。P2X3受體在DRG的痛覺感覺神經元上以同源體和異構體的形式高度表達(P2X3/P2X2)。在動物模型中，使用P2X3受體同質體和異質體的選擇性非核苷酸拮抗劑(A-317491)可以減少損傷和慢性痛覺性疼痛。盡管P2X3和P2X3/2在介導急性炎癥或內臟疼痛方面沒有主要作用，但它們仍然是開發(fā)止痛藥的可能靶點。

酸感應離子通道（ASICs）
組織酸中毒與炎癥有關，是疼痛的重要來源。在炎癥期間，細胞外pH值降低（低于pH=6），通過控制ASICs通道激活痛覺受體。ASIC是屬于degenerin / ENaC超家族的鈉離子通道。六種異構體由四個不同的基因編碼:ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3和ASIC4。在疼痛研究中，最有趣的是ASIC3，它主要表達在DRG神經元中，使其成為疼痛傳感器的一個很好的候選者。人類的ASIC3會造成炎癥中的痛覺過敏（hyperalgesia）和異常痛覺(allodynia)。ASIC3在人類中的分布比在小鼠中更廣泛，這可能表明它在人類的痛覺中發(fā)揮著更廣泛的作用。

圖4. ASIC3在DRG組織中表達

2. 疼痛信號的放大

電壓門控鈉離子通道
電壓門控鈉離子通道(Voltage gated Na+ channels，VGSCs,，NaV)是沿軸突傳導的關鍵因素，包括初級感覺神經元。它們被認為在由周圍神經損傷引起的幾種慢性疼痛性神經病中起著至關重要的作用。生理學和藥理學證據(jù)表明，VGSCs在神經或組織損傷引起的初級傳入神經元高興奮性的形成和維持中起著重要作用。

電壓門控的Na+通道是一個由9個結構相關的α亞基(NaV1.1 ~ NaV1.9)組成的家族，它們具有不同的表達模式，并與一個或多個附屬β亞基(β1 ~ β3)相關。α亞基異構體的表達是發(fā)育調控和組織特異性的。VGSC根據(jù)其對河豚毒素(TTX)的敏感性分為兩組:TTX敏感通道和TTX不敏感通道。除了NaV1.4外，幾乎所有VGSCs都在感覺神經元中有不同程度的表達。

TTX敏感VGSC
Nav1.6存在于大多數(shù)感覺神經元中。Nav1.3在胚胎感覺神經元中高度表達，但在成人感覺神經元中則顯著降低。損傷神經元和損傷脊髓中Nav1.3通道表達上調。Nav1.7主要表達于背根神經節(jié)(DRG)。Nav1.7基因的顯性突變與紅斑性痛癥(一種罕見的常染色體疾病，其特征是散發(fā)的灼痛伴有四肢發(fā)紅和發(fā)熱)有關。這些數(shù)據(jù)可能證實了Nav1.7在痛覺中可能發(fā)揮的重要作用。

TTX不敏感VGSC
特別值得注意的是兩個TTX不敏感通道，NaV1.8和NaV1.9，它們主要在小直徑的DRG組織中表達。NaV1.9在C-纖維中表達，而NaV1.8在A-纖維中表達。到目前為止，人們對NaV1.9在神經痛中的作用知之甚少。到目前為止，積累的數(shù)據(jù)沒有表明任何貢獻，盡管通道的位置在DRG。NaV1.9的動力學特性和計算機分析表明，NaV1.9在靜息膜電位處活躍，可能調節(jié)痛覺受體的靜息電位及其對閾下刺激的響應。盡管NaV1.9被認為只在小直徑的DRG中表達，但最近的數(shù)據(jù)表明它位于海馬體中，在那里它被BDNF激活。NaV1.9的表達不僅限于DRG，這使得DRG作為疼痛治療的候選藥物的吸引力大大降低。相比之下，抑制NaV1.8通道已被發(fā)現(xiàn)可有效減少體細胞傳入軸突損傷或組織炎癥后的疼痛。也有研究表明，膀胱化學刺激后，NaV1.8通道參與傳入神經的激活。

Nav1.9在DRG組織中的表達

IONIX制藥公司已經基于NaV1.8結構和功能開發(fā)了針對NaV1.8的藥物。一種是NaV1.8阻滯劑，另一種是NaV1.8調節(jié)劑，它下調了NaV1.8通道的功能表達    

NaV1.8和NaV1.9在疼痛中的作用仍有爭議。以下幾點支持它們參與疼痛過程:
①  DRG神經元內的有多個主要表達的Na+通道。
②  這兩個通道的模式和表達水平的改變和會同時帶來損傷或炎癥

然而，Na+通道影響痛覺的機制仍有待進一步研究。

3. 疼痛信號傳播至CNS

電壓門控鈣離子通道
電壓門控Ca2+通道(VGCCs)也在痛覺感受器中表達，主要在背角的DRG神經元突觸前末端，在那里它們控制神經遞質的釋放42。Ca2+通道由幾個亞基組成，氣孔形成的α1亞基和輔助亞基;β、γ、α2δ調節(jié)α1的功能。α1子單元定義了通道子類型。到目前為止，已有10個編碼VGCCs的基因被確定為3個家族:CaV1。(CaV1.1- 1.4對應l型電流)，即CaV2。其中包括CaV2.1(對應P/Q電流)、CaV2.2 (n型電流)、CaV2.3 (r型電流)和CaV3。(CaV3.1-3.3對應t型電流)

N型鈣離子通道
在尋找止痛藥或止痛藥的過程中，人們對n型通道(CaV2.2)特別感興趣。一些證據(jù)表明n型Ca2+通道對脊髓疼痛信號的傳遞至關重要43。使用n型Ca2+通道阻滯劑可阻止神經肽如P物質的釋放。這些通道的抑制導致疼痛的抑制。在缺乏編碼n型通道42基因的敲除小鼠中，對神經性和炎癥性疼痛的敏感性降低。在感覺神經元上表達的CaV2.2通道是嗎啡(通過GPCR阿片受體)和其他n型選擇性肽阻滯劑的靶點，研究表明，在人類和動物的脊髓內或周圍注射時，這些阻滯劑可減輕疼痛44。然而，由于所有n型通道的非選擇性封鎖，這些肽也可能導致嚴重的副作用，而不是專門針對那些位于痛覺受體上的通道。最近，發(fā)現(xiàn)n型通道的另一種剪接亞型主要表達在一組小的痛覺神經元上44,45。針對這種亞型的藥物可能沒有副作用，因為它們阻斷了特定的通道。盡管有副作用，一些小型的n型通道有機阻滯劑已經在開發(fā)中。

N型鈣離子通道阻斷劑/拮抗劑

P/Q型鈣離子通道
偏頭痛的特征是嚴重的單側頭痛發(fā)作，困擾10-15%的人口。Ca2+通道CaV2.1 (P/ q型)的錯義突變已被發(fā)現(xiàn)是約50%患有家族偏癱性偏頭痛的受測家庭的偏頭痛原因。

T型鈣離子通道
t型Ca2+通道首次在DRG的外周感覺神經元中被描述，但其功能尚不清楚42。雖然有證據(jù)表明t型通道在疼痛處理過程中起作用，但缺乏選擇性阻斷劑的t型通道使得評估其在神經性疼痛表現(xiàn)中的作用變得困難。

α2δ-1輔助單元
有證據(jù)表明輔助亞基α2δ-1在神經痛的處理過程中起著重要作用。實驗神經損傷后，DRG中的α2δ-1亞基在mRNA和蛋白水平均上調50。它與加巴噴丁(一種有效治療臨床神經性疼痛的抗驚厥藥物)具有高親和力。加巴噴丁鞘內注射以劑量依賴的方式抑制動物模型的異位痛，對非異位痛大鼠的行為沒有任何影響51。由于α2δ-1的上調不伴隨著α1亞基的上調，β輔助亞基也不伴隨著α1亞基的上調，因此它似乎除了調節(jié)VGCCs外，還具有獨特的功能作用。