2022年8月，為配合藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)，加強(qiáng)《中國(guó)藥典》與ICH有關(guān)指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)有效開(kāi)展殘留溶劑風(fēng)險(xiǎn)防控和日常檢驗(yàn)，藥典會(huì)發(fā)布了中國(guó)藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICHQ3C的協(xié)調(diào)方案征求意見(jiàn)。

ICHQ3C是ICH關(guān)于殘留溶劑的指導(dǎo)原則，旨在建議為保證患者安全而應(yīng)規(guī)定的藥物中殘留溶劑的可接受量，該指導(dǎo)原則建議使用低毒的溶劑，并闡述了一些殘留溶劑在毒理學(xué)上的可接受水平。

藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及制劑制備過(guò)程中使用的或產(chǎn)生的有機(jī)揮發(fā)性化合物，有三個(gè)基本特征：在藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用或產(chǎn)生的；生產(chǎn)工藝不能完全去除；有機(jī)揮發(fā)性化合物。
 
ICHQ3C將殘留溶劑分為四類：1類為應(yīng)避免使用，包括已知的人體致癌物，或者有較大致癌嫌疑，以及環(huán)境危害物，1類溶劑采用濃度限度（ppm）來(lái)控制；2類為應(yīng)限制使用，包括非遺傳毒性致癌物質(zhì)，可能引起神經(jīng)中毒或畸變等不可逆毒性的溶劑，可能具有嚴(yán)重但可逆的毒性的溶劑，2類溶劑一般采用PDE（每日允許暴露量）（mg/天）或濃度限度（ppm）控制；3類為低潛在毒性的溶劑，無(wú)須制定基于健康的暴露程度，應(yīng)該由GMP或其它基于質(zhì)量的要求進(jìn)行限度，3類溶劑的PDE為每日50mg或更少；4類為未知毒性，沒(méi)有足夠毒性資料，使用較少的溶劑，如果使用該類溶劑需論證合理性。
 
由于 1 類溶劑具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成危害，原料藥、輔料及制劑生產(chǎn)中不應(yīng)使用該類溶劑。但是，為了生產(chǎn)一種有顯著治療優(yōu)勢(shì)的制劑而不得不使用時(shí)，除非 經(jīng)過(guò)論證，否則應(yīng)按表 1 進(jìn)行控制。1,1,1-三氯乙烷因危害環(huán)境而列入表 1，其限度 1500ppm 是基于安全性數(shù)據(jù)而定的。 ICHQ3C對(duì)于制劑中1類溶劑（應(yīng)避免的溶劑）的限度要求如下表1所列。
 
對(duì)于2類溶劑，由于其固有毒性，應(yīng)限制其在制劑中的使用。表2列出了常用的2類溶劑的限度要求。
   
對(duì)于3類溶劑，可視為低毒、對(duì)人類健康危害風(fēng)險(xiǎn)較低的溶劑，見(jiàn)表3所列。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，其在急性或短期研究中毒性較小，遺傳毒性研究結(jié)果呈陰性。因此認(rèn)為每日 50 mg 或更少量（用方法 1 計(jì)算時(shí)，對(duì)應(yīng)于 5000 ppm 或 0.5 %）時(shí)無(wú)須論證即可接受。如符合生產(chǎn)能力和 GMP 的實(shí)際情況，也可接受更大的殘留量。
   
生產(chǎn)商在輔料、原料藥和制劑生產(chǎn)中還可能會(huì)采用以下溶劑（表 4）。但尚無(wú)足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，故無(wú) PDE 值。生產(chǎn)商應(yīng)論證這些溶劑在制劑中的殘留量的合理性。 
 
殘留溶劑通常用色譜技術(shù)（如氣相色譜法）測(cè)定。如可能，應(yīng)采用藥典規(guī)定的統(tǒng)一殘留溶劑測(cè)定方法。生產(chǎn)商也可根據(jù)特定申請(qǐng)自由選擇適宜的經(jīng)驗(yàn)證的分析方法。若僅存在 3 類溶劑，可用非專屬性的方法如干燥失重來(lái)檢查。 

殘留溶劑的方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)遵循 ICH 指導(dǎo)原則：《分析方法驗(yàn)證》正文及增補(bǔ)部分。
2類溶劑為一般原輔料生產(chǎn)中最常用到的一些溶劑，制定2類溶劑的限度時(shí)有兩種選擇。
 
方法一：若日攝入總量不超過(guò)10g，則適用以下公式計(jì)算：
 
 
其中，PDE單位為mg/天，劑量的單位為g/天
 
這些限度適用于所有原料藥、輔料和制劑，若處方中所有輔料及原料藥都符合方法1的限度，則這些組分可以按照任意比例適用。即直接檢測(cè)最終產(chǎn)品中殘留溶劑。具體限度及PDE見(jiàn)表（2）所列。
 
方法二：若制劑的給藥劑量超過(guò) 10 g/天，則應(yīng)按方法 2 考慮。認(rèn)為制劑的各種成分不必都符合方法1的限度�？捎帽�2中注明的PDE（mg/天）、已知最大日攝入總量和公式（1）來(lái)確定制劑中允許的殘留溶劑的濃度。應(yīng)用方法 2 時(shí)可將制劑各成分所含的殘留溶劑累加。每天的溶劑總量應(yīng)低于 PDE 給定的值。因此需要原輔料供應(yīng)商提供殘留溶劑信息。

目前我國(guó)制藥行業(yè)一般采用方法一來(lái)制訂2類溶劑的限度，未來(lái)隨著ICHQ3C與中國(guó)藥典協(xié)調(diào)方案的正式實(shí)施，制藥企業(yè)也可以選擇采用更加科學(xué)高效的方法來(lái)制訂有機(jī)溶劑的限度。