01

單細胞轉錄組結果協(xié)助重新定義結直腸癌亞型

目前，結直腸癌分子亞型主要考慮上皮亞型、微衛(wèi)星狀態(tài)和纖維化，分為微衛(wèi)星不穩(wěn)定免疫激活型、經(jīng)典型，代謝型，間質型，這種分類方法無法區(qū)分癌細胞和基質細胞的個體差異，對個體化治療造成挑戰(zhàn)。

本文研究者對來自新加坡、比利時、韓國等五個隊列的63名患者的141個腫瘤樣本、39個正常組織樣本以及9個淋巴結樣本進行單細胞轉錄組分析，主要分析了49155個上皮細胞，并在一個樣本中發(fā)現(xiàn)了兩個上皮細胞亞型，在其他4個隊列中也分析找出了iCMS2和iCMS3亞型，并在15個不同數(shù)據(jù)集的3,614個bulk腫瘤轉錄組中得到證實。

這個新的分類系統(tǒng)可以幫助我們解釋影響結直腸癌的多樣性的功能單元，包括活躍在i2、i3類型癌癥中不同生物程序的內在上皮軸，微衛(wèi)星狀態(tài)及其對腫瘤免疫原性和免疫療法反應的影響，以及纖維化及其對轉移傾向的潛在影響。

 

02

使用單細胞多組學和空間方法解碼人類性腺發(fā)育路線

 

本文首先通過scRNA-seq、scATAC-seq和snRNA/scATAC-seq三種單細胞基因組學方法分析了涵蓋性別決定和分化為卵巢和睪丸的階段的妊娠早期和中期（6-21 PCW）的人類性腺和鄰近性腺外組織，同時使用Visium和單分子熒光原位雜交（smFISH）生成空間轉錄組學數(shù)據(jù)。

為了比較人類生殖細胞與其他哺乳動物的分化，整合了人類和小鼠性腺生殖細胞以及更多來自小鼠和獼猴性腺生殖細胞scRNA-seq數(shù)據(jù)集，文章首先描述雙潛能的瞬態(tài)細胞群ESGCs在性別決定時達到峰值，并且作為第一個在XY性腺中表達睪丸決定因子SRY的細胞，表達干細胞標記物如TSPAN8和LGR5。其次圍繞性別決定，定義了一個新的性腺支持細胞群SPAX8，位于性腺-中腎邊界，介導睪丸網(wǎng)和卵巢網(wǎng)的形成。然后發(fā)現(xiàn)由人類卵巢中不同的粒前細胞亞群定義的空間微環(huán)境調節(jié)生殖細胞的發(fā)育，其中定義了SIGLEC15+ftMs和TREM2+ftMs可能參與小鼠睪丸發(fā)育。

這項工作所提供的人類和小鼠性腺發(fā)育綜合細胞圖為研究性腺功能，了解體外性腺發(fā)生提供指導，對于不孕癥、性發(fā)育差異和性腺病理學提供了獨特資源。

 

03

Cell 重磅評論文章：蒲慕明院士總結和討論靈長類動物大腦單細胞轉錄組和連接組的研究進展、挑戰(zhàn)及未來前景

隨著單細胞技術、細胞特異性病毒載體和光學成像技術的發(fā)展，小鼠大腦單細胞多組學和連接組已經(jīng)取得了豐碩的研究成果（BICCN），然而在非人類靈長類動物中繪制單細胞連接組仍處于初期階段。

蒲慕明院士在這篇文章中總結了靈長類大腦單細胞轉錄組和空間轉錄組的研究進展，提到鑒定出穩(wěn)定且獨特表達的基因有助于確定細胞類型，但在大多數(shù)單細胞轉錄分析中缺少有關轉錄組模式隨時間變化的信息，也不清楚每種主要神經(jīng)元類型的祖細胞群內的異質性在多大程度上可以解釋其后代的亞型多樣化，以及內在的譜系依賴性是否在決定大腦不同區(qū)域所有神經(jīng)元亞型中起主導作用�？臻g轉錄組技術為繪制靈長類大腦中所有神經(jīng)元類型的連接組圖提供基礎，將幫助我們解決有關靈長類動物大腦進化、發(fā)育和衰老等許多重要問題。對于光學成像和電生理位檢測的靈長類動物大腦的細觀連接組圖譜的熒光示蹤技術目前存在空間和時間分辨率較低、圖像收集和分析程序的變化以及個體差異性問題，光學成像和光遺傳學操作結合MRI將有助于闡明結構連合組和功能連接組信息；總結了藥物療法和神經(jīng)調節(jié)療法的進展，并提出對受試者大腦進行定量模擬或測量，根據(jù)個體差異為治療腦部疾病提供有效的精確神經(jīng)調節(jié)療法。

 

04

北京大學鐘超團隊揭示PD-1抑制劑誘導的免疫不良反應——腸炎的機制解析，提示FAO抑制劑可能作為臨床不良反應緩解藥物

PD-1抑制劑作為腫瘤免疫治療的重要手段讓患者看到了希望，但其伴隨的免疫不良反應導致治療中斷又讓患者喪失信心，腸炎就是其不良反應癥狀之一，但是為什么PD-1/PD-L1抑制劑會誘發(fā)腸炎機制尚不清楚。

本文首先確定了維持腸道穩(wěn)態(tài)的腸道淋巴組織誘導細胞 (LTi) 高表達PD-1分子，通過特異細胞PD-1敲除小鼠模型驗證了PD-1信號對結腸炎發(fā)生具有保護作用，并發(fā)現(xiàn)LTi細胞表面PD-1的表達受腸道菌刺激調節(jié)，而刺激其分泌IL22因子維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，然后研究人員利用單細胞轉錄測序、細胞能量代謝分析等手段，發(fā)現(xiàn)LTi細胞活化過程伴隨糖代謝、脂肪酸合成增強的代謝重塑過程，而PD-1信號缺失將導致LTi細胞脂肪酸氧化（FAO）異常升高，從而抑制IL-22表達，抑制劑實驗和敲除實驗進一步證實該代謝重塑過程。

這篇文章不僅解析了PD-1在腸道穩(wěn)態(tài)中的作用，也間接解釋了PD-1抑制劑治療引起不良反應的機制，為緩解不良反應的臨床措施提供思路。

 

05

空間多組學好文：單細胞分辨率空間多組學聯(lián)用揭示原發(fā)性黑色素瘤進展和免疫編輯的空間圖譜

皮膚黑色素瘤是一種高度免疫原性的惡性腫瘤，原位黑色素瘤通常不會侵入真皮，真皮侵入也就意味著很高的轉移潛力，可能危及生命，最近幾項研究表明多重成像有可能為不同階段的黑色素瘤及其相關的免疫程序提供更深入的了解。

本文整合了高分辨率成像、3D高分辨率顯微鏡和空間分辨的微區(qū)域轉錄組學，研究原發(fā)性黑色素瘤中的免疫逃逸和免疫編輯事件，首先對MIS不同疾病階段的樣本連續(xù)切片進行20-30 plex CyCIF成像，并進行LDA確定了腫瘤進展相關的免疫和腫瘤細胞相互作用模式，然后利用微區(qū)域轉錄組學分析（mrSEQ）對遠端皮膚轉移標本的不同免疫鄰域和腫瘤細胞相關的轉錄程序進行研究，發(fā)現(xiàn)MIS、惡性黑色素瘤[外生性（EM）和侵襲性（IM）]以及主動免疫反應域三個主要簇在有絲分裂、存活和上皮-間質轉化等方面均表現(xiàn)出顯著差異，進一步研究人員綜合了mrSEQ、CyCIF和3D高分辨率反卷積顯微鏡數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在腫瘤侵襲時，沿腫瘤-基質邊界形成鞏固且空間受限的抑制環(huán)境，而這種環(huán)境是由促進MHC-II和IDO1表達的細胞因子梯度以及由PD1-PDL1介導的巨噬細胞、樹突細胞和T細胞之間的細胞間接觸所建立的，而幾毫米外的細胞毒性T細胞（CTLs）和黑色素瘤細胞在腫瘤消退區(qū)發(fā)生接觸。

本研究通過蛋白質和mRNA的空間分析揭示了腫瘤進展過程中的形態(tài)學和分子特征，包括局部旁分泌細胞因子信號傳導和細胞-細胞間的直接接觸。

 

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