肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）作為一種間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的生長(zhǎng)因子，于1984年在部分肝切除成年大鼠的血清中被首次發(fā)現(xiàn)，因其為肝細(xì)胞的有效促分裂原，得名“肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子”［1］。隨著HGF介入的生物學(xué)作用的逐漸發(fā)現(xiàn)，其在生物醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)及臨床研究中也被廣泛應(yīng)用。

接下來(lái)，小編將為大家講講HGF的功能和相關(guān)研究進(jìn)展......
作為源于間充質(zhì)干細(xì)胞的多效生長(zhǎng)因子，HGF可以促進(jìn)多種細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)，以旁分泌、內(nèi)分泌、自分泌等多種形式保護(hù)器官和組織，并在防止組織老化方面發(fā)揮作用。HGF首先以無(wú)活性的單鏈蛋白（HGF/SF）形式分泌，經(jīng)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子激活因子切割成成熟的異二聚體HGF，機(jī)體內(nèi)HGFA可激活HGF/SF前體，使之從單鏈前體變成雙鏈活性形式，是調(diào)節(jié)細(xì)胞外HGF/ SF活性的關(guān)鍵步驟。此外，HGF在促進(jìn)肝細(xì)胞再生的同時(shí)參與正常組織的損傷后修復(fù)、細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)以及腫瘤的形成、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、分化以及腫瘤血管行程中發(fā)揮重要的作用。

HGF存在于動(dòng)物和人體內(nèi)多種組織和細(xì)胞中，主要來(lái)源于肝臟(肝竇內(nèi)表面的吞噬細(xì)胞)、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、貯脂細(xì)胞、肺臟內(nèi)皮細(xì)胞以及惡性腫瘤細(xì)胞。胰腺、腸、甲狀腺、腦、頜下腺等組織也能合成和分泌HGF，而肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和腎臟僅產(chǎn)生極微量的HGF。此外，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞也能合成與分泌大量HGF。HGF的表達(dá)在創(chuàng)傷后血清/組織中會(huì)出現(xiàn)劇烈波動(dòng)，并被發(fā)現(xiàn)可以激活靜止的星狀細(xì)胞而有助于傷口、創(chuàng)面的愈合。

01 HGF生物學(xué)功能
HGF具有肝臟損傷后啟動(dòng)肝再生的功能，還具有顯著的促細(xì)胞分裂、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及血管生成作用。HGF刺激原代無(wú)血清培養(yǎng)的肝細(xì)胞DNA的合成，對(duì)多種組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育有重要的生理調(diào)節(jié)功能。

HGF具體的生物學(xué)功能包括以下三個(gè)方面：
1、具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管形成的作用，一般認(rèn)為在血管生成過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞需要表現(xiàn)出一系列特殊、復(fù)雜的行為，包括增殖、遷移、細(xì)胞間互相黏著、排成直線以及形成開放的腔樣結(jié)構(gòu)，HGF刺激新生血管生成，其作用因子活性較之前更為強(qiáng)大；

2、可促進(jìn)組織細(xì)胞的發(fā)生、生存和再生，抑制細(xì)胞凋亡。HGF能夠抑制高糖環(huán)境下內(nèi)皮細(xì)胞的程序性死亡（凋亡），促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞再修復(fù)；

3、調(diào)節(jié)膠原纖維的合成和炎性反應(yīng)，在促進(jìn)創(chuàng)傷愈合與防止組織纖維化中起重要的作用。

02 HGF相關(guān)科研進(jìn)展
HGF具有多樣生物活性的特性，在難愈合創(chuàng)傷、缺血性腦血管病、肌萎縮側(cè)素硬化、阿爾茨海默癥等多種疾病的臨床研究中均有應(yīng)用。通過(guò)大量的基礎(chǔ)科研和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，HGF對(duì)多種疾病的研究及應(yīng)用均有一定的臨床價(jià)值。

HGF通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵代謝途徑保護(hù)OGD/R誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科針對(duì)HGF的基礎(chǔ)研究[2]表明：HGF在神經(jīng)系統(tǒng)損傷和修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但其神經(jīng)保護(hù)作用所涉及的機(jī)制尚未完全闡明。該項(xiàng)研究揭示了HGF還原鐵的能力可能是在缺血/再灌注條件下發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的機(jī)制之一。
 

此外，研究結(jié)果進(jìn)一步表明，HGF能夠逆轉(zhuǎn)OGD/R誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞中Fpn1和IRP1蛋白表達(dá)的降低以及Ft-L蛋白和鐵調(diào)素mRNA含量的增加。同時(shí)，HGF能夠通過(guò)抑制鐵調(diào)素hepcidin的表達(dá)，促進(jìn)Fpn1含量增加和Fpn1介導(dǎo)的鐵從細(xì)胞中釋放，進(jìn)而減少腦鐵超載。

間皮細(xì)胞片分泌的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制腎臟進(jìn)行性纖維化
以“間皮細(xì)胞片分泌的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制腎臟進(jìn)行性纖維化”為題的論文由東京女子醫(yī)科大學(xué)的TatsuyaShimizu教授團(tuán)隊(duì)完成，并于2019年2月發(fā)表于《J Am Soc Nephrol》期刊[3]。該科研團(tuán)隊(duì)成員使用了一種常見的CKD模型，即單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)，將分泌HGF的細(xì)胞片移植到UUO模型大鼠腎臟（Figure 1），評(píng)價(jià)其療效，并驗(yàn)證了分泌HGF的細(xì)胞片在UUO模型中具有長(zhǎng)期抑制進(jìn)行性纖維化的作用。

該研究結(jié)果表明，在UUO處理的腎臟上移植HGF-tg MC片可抑制間質(zhì)纖維化，改善PTC的減少，并維持腎血流量。這些結(jié)果表明細(xì)胞片移植將是一種長(zhǎng)期抑制腎纖維化進(jìn)展的有效策略。

結(jié)語(yǔ)：綜上所述，HGF豐富的生物活性使之與疾病發(fā)展、腫瘤免疫、腫瘤治療與耐藥等密切相關(guān)，對(duì)患者的臨床療效和預(yù)后均具有預(yù)測(cè)價(jià)值。針對(duì)不同疾病的患者采用不同的臨床個(gè)體化治療策略，有望進(jìn)一步提高患者的療效！

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參考文獻(xiàn)：
[1]Nakamura T,Nawa K,Ichihara A,Partial purification and characteriztion of hepaocyte growth factor from serum of hepatectomized rats[J].Biochem Biophys Res Comn,1984,122:1450-1459.

[2]Li S, Qian ZM, Xu G, Zheng J, Wu Y. Hepatocyte growth factor protects PC12 cells against OGD/R-induced injury by reducing iron. Biosci Rep. 2020 Apr 30; 40(4): BSR20200287. doi: 10.1042/BSR20200287.

[3]Masatoshi Oka, Sachiko Sekiya, Ryoichi Sakiyama, Tatsuya Shimizu*, and Kosaku Nitta. Hepatocyte Growth Factor-Secreting Mesothelial Cell Sheets Suppress Progressive Fibrosis in a Rat Model of CKD. J Am Soc Nephrol 2019, 30: 261-276.