1900年，神經生物學家Max Lewandowsky通過長期的實驗而言簡意賅地提出了“血腦屏障”一詞，但是卻給后來的生物學家和醫(yī)學家留下了一道世紀性難題：血腦屏障的機制究竟是什么？

2022年，哈佛醫(yī)學院教授、霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員 Chenghua Gu 研究團隊于今年3月5日在神經生物學領域頂級期刊——《Neuron》雜志在線發(fā)表了標題為“Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier”的研究，揭示了調控血腦屏障通透性的新見解：作者研究發(fā)現(xiàn)了一種由CNS周細胞分泌的細胞外基質蛋白-玻連蛋白(vitronectin，縮寫為VN或者VTN)，通過與血管內皮細胞中的整合素受體a5 相互作用抑制轉胞吞作用 (transcytosis)，從而使屏障的滲透性降低，確保屏障外分子不能輕易通過，保護大腦的安全[1] 。
 

目前，科學家們可以明確的是，玻連蛋白是血腦屏障形成的重要組成部分！除此之外，在有機世界里，玻連蛋白還有哪些作用呢？當然，我們首先要了解，玻連蛋白究竟是什么?

玻連蛋白究竟是什么?
VN的編碼基因位于人類染色體17q11.2上，由其翻譯表達一個分子量為54306 Da的糖蛋白，共包含478個氨基酸。玻連蛋白，又稱S-蛋白或血清擴散因子，由兩條單鏈的糖蛋白（65kD和75kD）組成，存在于血漿和細胞外基質中。玻連蛋白通過Arg-Gly-Asp（RGD）序列介導，與特異性的細胞表面受體如整聯(lián)素αVβ3和αVβ5結合[2]。玻連蛋白可促進內皮細胞貼附，調節(jié)細胞粘附，在組織重塑中發(fā)揮關鍵作用；促進細胞的伸展和增殖，對于多種正常細胞及癌細胞的分化有調節(jié)作用，可用于細胞遷移實驗的研究。
 

玻連蛋白在人17號染色體的位置

VN可結合糖胺聚糖、膠原蛋白、纖溶酶原和尿激酶受體等多種配體，并穩(wěn)定纖溶酶原激活抑制劑-1的抑制構象。 通過定位于細胞外基質并與纖溶酶原激活抑制劑-1結合，玻璃體素可能調控該基質的蛋白降解。 此外，vitronectin與補體、肝素和凝血酶-抗凝血酶III復合物結合，表明其參與免疫反應和凝塊形成的調節(jié)。

人的VTN基因 VTN蛋白在肝臟受限表達。 其相關途徑包括細胞外基質降解和amb2整合素信號轉導。VTN與肝素結合和清除率受體活性有關。PRG4是VTN基因的重要同源物。VTN與一些疾病相關，包括Glanzmann凝血障礙和camptodactyl -關節(jié)病-髖內翻-心包炎綜合征。

玻連蛋白有哪些作用呢？
玻連蛋白能促進細胞的伸展和增殖，因此，在許多腫瘤細胞的形成和轉移的時候，玻連蛋白呈現(xiàn)高表達的趨勢，因此，玻連蛋白表達量的檢測，對于腫瘤篩查領域也有重要的意義：血清VN可作為診斷成人腦膠質瘤的潛在生物標志物，可用于膠質瘤的輔助診斷，同時在術前對患者膠質瘤的級別判斷具有一定的指導意義；血清玻連蛋白與前列腺特異性抗原聯(lián)合檢測前列腺癌也有一定意義，血清PSA和VN聯(lián)合診斷前列腺癌優(yōu)于單項診斷；VN與口腔鱗狀上皮癌(OSCC)的發(fā)生也有緊密聯(lián)系，測定血清VN的表達水平可能對口腔鱗狀上皮癌(OSCC)的診斷和疾病進展具有重要的參考價值；近些年的一些肝癌研究結果表面，在肝癌進程的不同階段，VN表達水平也有有所不同；除此之外，胎盤基底板中玻連蛋白的表達及其與重度子癇前期發(fā)病的關系，VN在早發(fā)型中毒子癇前期孕婦胎盤基底板中呈高表達，并引起凝血與纖溶系統(tǒng)平衡失調，最終導致重度子癇前期的發(fā)生。因此，獲得特異性針對VN的抗體,對于深入研究VN與腫瘤及一些疾病的關系，了解VN表達水平與疾病進程的關聯(lián)性是十分必要的。

也正是由于VN能協(xié)助貼壁細胞完成粘附過程，所以VN對于一些貼壁細胞的培養(yǎng)也有幫助。干細胞就是一種常見的粘附生長型細胞，在體外培養(yǎng)時，需要先附著到培養(yǎng)器皿表面擴展成它原來的形態(tài)，才能夠進入正常的生命代謝過程。細胞粘附并非一種需要能量的過程，而是與細胞表面所帶的電荷有關。細胞首先分泌細胞外基質蛋白黏附在培養(yǎng)器皿的底面，細胞通過其表面的蛋白與細胞外基質蛋白結合，完成粘附過程。來自人血漿的玻連蛋白（vitronectin）能促進干細胞超過20代的自我更新，而不影響干細胞的分化的潛能，顯示了其作為干細胞培養(yǎng)的細胞外基質底物的應用前景。基于此，VN對于一些間充質干細胞、誘導多能干細胞的培養(yǎng)，也是一種“滋養(yǎng)因子”，從而應用于臨床級別干細胞的培養(yǎng)。在當前的類器官培養(yǎng)領域和腫瘤細胞的傳代培養(yǎng)，VN也有一定的幫助。

玻連蛋白臨床研究
最新研究顯示，位于廣州的科創(chuàng)板上市企業(yè)百奧泰化學藥巴替非班注射液是人工合成的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，不僅對靶點的親和力強（即能抑制血小板聚集），還能通過抑制玻璃基蛋白（Vitronectin）受體而抑制血管平滑肌生長，從而阻止動脈血管再阻塞。巴替非班于2020年取得國家藥監(jiān)局上市許可受理，有望在2022年迎來獲批喜訊。

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參考文獻：
[1]Ayloo S , Lazo C G , Sun S , et al. Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier.  2022.

[2]Iris, Schvartz, and, et al. Vitronectin[J]. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 1999.