癌癥是人類(lèi)最常見(jiàn)的死亡原因之一。癌癥的主要特征是細(xì)胞不受控制和侵入性生長(zhǎng)，這些細(xì)胞可能在轉(zhuǎn)移的過(guò)程中通過(guò)血液和淋巴管擴(kuò)散到身體的其他部位。靶向治療是一種旨在干擾腫瘤生長(zhǎng)或進(jìn)展中起關(guān)鍵作用的特定靶蛋白的治療手段。與傳統(tǒng)化療藥物相比，靶向藥物可特異性靶向癌細(xì)胞，且不影響正常細(xì)胞，具有高效、低毒的特點(diǎn)。

 

靶向治療包括各種各樣的直接和間接方法。

 

直接方法: 通過(guò)小分子藥物或單克隆抗體 (MAbs) 直接靶向腫瘤抗原以改變其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，它們通過(guò)多種方式治療癌癥，如幫助免疫系統(tǒng)摧毀癌細(xì)胞，作用靶點(diǎn)如免疫檢查點(diǎn) PD-1、PD-L1 等；干擾癌細(xì)胞分裂信號(hào)蛋白阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，如 EGFR、HER2、mTOR 等。

 

間接方法: 以表達(dá)于細(xì)胞表面的腫瘤抗原作為效應(yīng)分子配體 (如放射型配體) 的靶標(biāo) (即配體靶向療法)，利用配體與癌細(xì)胞質(zhì)膜上受體的親和性，將抗癌藥物運(yùn)送到腫瘤組織提高治療效果。

 

藥物可以通過(guò)綁定腫瘤特異性單克隆抗體或肽配體與腫瘤細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而靶向腫瘤。如: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617，一種小分子化合物 (PSMA-617) 和治療性放射性同位素 (177Lu) 的結(jié)合的PSMA 靶向性放射配體。對(duì) ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 與表達(dá) PSMA 的前列腺癌細(xì)胞結(jié)合，放射性同位素的輻射會(huì)損傷腫瘤細(xì)胞，破壞其復(fù)制能力并觸發(fā)細(xì)胞死亡。

 

血管生成是癌癥的標(biāo)志之一，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，新血管的形成為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣并負(fù)責(zé)清除代謝廢物，還涉及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此，可通過(guò)血管生成抑制劑抑制血管生成的信號(hào)靶點(diǎn)如 VEGF/VEGFR、PDGFR、MEK 等，最終阻斷腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，導(dǎo)致腫瘤“餓死” (圖 1)。

 

圖 1. 靶向治療^[1]

直接療法：小分子抑制劑或激動(dòng)劑，間接療法：配體靶向療法

 

   
 

小分子靶向化合物的原理是靶向腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)機(jī)制，通常這些藥物作用為調(diào)節(jié)蛋白靶點(diǎn)的活性。過(guò)去幾十年已有許多靶向癌癥的小分子藥物成功應(yīng)用于臨床治療。大多數(shù)這些藥物抑制關(guān)鍵的癌癥靶點(diǎn)，如絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶、基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)、熱休克蛋白 (HSP)、蛋白酶體和在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì) (如受體)。

 

圖 2. 部分熱門(mén)癌癥靶點(diǎn)蛋白^[3]

 

蛋白激酶在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化中具有重要作用。人類(lèi)激酶組包含約 535 種蛋白激酶。根據(jù)底物殘基，蛋白激酶可分為酪氨酸激酶 (包括受體和非受體酪氨酸激酶)、絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶樣酶。蛋白激酶的失調(diào)與多種疾病有關(guān)，尤其是癌癥。蛋白激酶是研究最廣泛的腫瘤治療靶點(diǎn)，大約 30% 的抗癌藥物發(fā)現(xiàn)研究集中在激酶抑制劑。

 

靶向受體酪氨酸激酶：受體酪氨酸激酶通常被首選作為抗癌藥物的關(guān)鍵靶標(biāo)，因?yàn)樗鼈兊漠惓＜せ钔ǔ��?huì)導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)。幾種具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性的生長(zhǎng)因子受體與腫瘤疾病的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)，如 EGFRs、VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體  (PDGFR)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (HGFR) 等，它們通常在大多數(shù)癌癥中具有組成型活性，并且已發(fā)現(xiàn)使用小分子抑制劑抑制這些激酶可使腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡敏感。

 

EGFR 組成型激活的突變與許多人類(lèi)腫瘤有關(guān)，許多表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 已被開(kāi)發(fā)并成功用于臨床，如 EGFR 小分子藥物 Lapatinib 被 FDA 批準(zhǔn)為 EGFR 突變陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性 NSCLC 孤兒藥、Ramucirumab + 厄洛替尼用于 First-line 轉(zhuǎn)移性 NSCLC 治療。

 

間變性淋巴瘤激酶 (ALK)，胰島素受體家族的單一跨膜酪氨酸激酶。已在多種人類(lèi)癌癥中發(fā)現(xiàn)通過(guò)點(diǎn)突變或染色體重排激活 ALK，如間變性大細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。2022 年 3 月，Brigatinib 被  NMPA 批準(zhǔn)在中國(guó)上市，作為一種 ALK 的強(qiáng)效抑制劑，Brigatinib 可抑制 ALK 以及 ALK 融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

 

 

針對(duì)細(xì)胞表面抗原的抗體可能在幾個(gè)方面起作用。

 

(a) 通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵信號(hào)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

(b) 可通過(guò)啟動(dòng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性 (ADCC) 和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性 (CDC) 來(lái)殺死目標(biāo)腫瘤細(xì)胞。

(c) 招募免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞或嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞。

(d) 通過(guò)傳遞包括細(xì)菌毒素 (免疫毒素) 或毒性小分子 (抗體藥物偶聯(lián)物) 在內(nèi)的細(xì)胞毒素來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。

 

特異性靶向疾病細(xì)胞的單克隆抗體 (MAbs) 被認(rèn)為是最有希望成為對(duì)抗癌癥的優(yōu)秀候選者。臨床上大多的抗體通過(guò)直接靶向腫瘤細(xì)胞 (直接靶向抗體)，例如特異性抗 CD38 的單克隆抗體達(dá)雷木單抗 (Daratumumab)，或通過(guò)靶向和激活免疫細(xì)胞，使其在腫瘤微環(huán)境中尋找并殺死癌細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性 (免疫檢查點(diǎn)抗體)，如抗 CTLA-4 的伊匹木單抗 (Lpilimumab)。

 

此外，其它熱門(mén)抗體靶點(diǎn)包括：血管生成素 (Angiopoietin)、BCMA、CD19、CD20、CD22、EGFR、EpCAM、HER2、VEGF-R、DKK-1 等。

 

圖 3. 基于抗體的癌癥治療機(jī)制^[4]

 

另外，在藥物研發(fā)中，對(duì)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 (PPI) 的抑制引起了研究者的廣泛關(guān)注。PPIs 是各種生物學(xué)過(guò)程的核心，PPI 系統(tǒng)將不同的酶與其蛋白質(zhì)底物連接起來(lái)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，其功能障礙涉及一系列包括癌癥等人類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)制。因此，靶向 PPI 可能是一種可行的癌癥治療方法，因?yàn)檫@些網(wǎng)絡(luò)的異�；顒�(dòng)通常直接導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。

 

多種重組蛋白表達(dá)方法已被開(kāi)發(fā)用于藥物篩選和結(jié)構(gòu)研究，MCE 提供多種類(lèi)別產(chǎn)品，如受體蛋白、酶、免疫檢查點(diǎn)蛋白、CAR-T 相關(guān)蛋白等藥物靶標(biāo)蛋白，可應(yīng)用于蛋白結(jié)構(gòu)、蛋白相互作用、蛋白-小分子相互作用研究、藥物篩選，助力藥物研發(fā)！

 

‍EGFR	HER2/neu	VEGFR
Bcr-Abl	ALK	RET
PDGFR	FGFR-1	HGFR
FLT-3	KIT	CSF-1
B-Raf	JAK	c-Met
MMPs	FLT3	CDK

 

相關(guān)產(chǎn)品

EGFR EGFR 存在于細(xì)胞表面，多種配體能結(jié)合并激活 EGFR，包括表皮生長(zhǎng)因子 (EGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF-α)、雙調(diào)蛋白、肝素結(jié)合 EGF 樣生長(zhǎng)因子和 β 細(xì)胞蛋白，涉及 Ras-Raf-MAPK、PI-3K/Akt、PKC 和 Stat/Jak 通路的激活，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和存活。

HER2/CD340 HER2 是表皮生長(zhǎng)因子受體家族的成員，與其他配體結(jié)合的 EGF 受體家族成員緊密結(jié)合，形成異源二聚體，穩(wěn)定配體結(jié)合，增強(qiáng)激酶介導(dǎo)的下游信號(hào)通路。在許多癌癥中，包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌，HER2 過(guò)表達(dá)。

FGFR FGFR 是表達(dá)在細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶成員，參與多種生物過(guò)程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、生存和凋亡，對(duì)胚胎和神經(jīng)發(fā)育、骨骼和器官形成至關(guān)重要。多種腫瘤的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的 FGFR 過(guò)表達(dá)和激活，它們可促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞分裂增殖等。

c-Met/HGFR c-Met/HGFR 是一種可以與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶，當(dāng)表達(dá)或調(diào)節(jié)異常時(shí)則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。c-MET 通路異常激活存在于諸多實(shí)體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌等。

CSF-1R CSF-1R 激活需要 CSF-1 結(jié)合和受體二聚化，CSF-1R 與其配體 CSF-1 和 IL-34 結(jié)合后被激活，從而對(duì)單核-巨噬細(xì)胞的增殖分化與生長(zhǎng)起著重要作用。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。

 

 

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