全色盲會(huì)導(dǎo)致患者感受紅綠藍(lán)三種顏色的視錐細(xì)胞都喪失功能，導(dǎo)致患者無法感知顏色，導(dǎo)致全色盲的基因有六個(gè)基因，其中CNGB3基因突變引起全色盲1型，該型全色盲也是一種比較常見的全色盲類型。

賽業(yè)生物《每周一鼠》，每周五更新，為大家講解一個(gè)小鼠模型的故事，希望對(duì)大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是CNGB3基因敲除小鼠。

CNGB3基因簡(jiǎn)介
CNGB3基因位于8號(hào)染色體上，由18個(gè)外顯子組成，編碼809個(gè)氨基酸。大多數(shù)CNGB3突變導(dǎo)致了蛋白的截短。無義突變和一些突變可能導(dǎo)致移碼，進(jìn)而導(dǎo)致提前終止，最終離子通道功能喪失。有研究表明全色盲患者中約50%是由該基因突變引起的，比較常見的突變包括c.1148delC，約占突變中國男的70%，有T383fsX的全色盲患者視力較好。該基因大部分突變?yōu)闊o義突變，CNGB3和CNGA3基因占了大部分（約70%）全色盲患者的基因突變。
 

圖1. CNGB3的基因相關(guān)信息
 

CNGB3相關(guān)疾病介紹

全色盲（Achromatopsia，ACHN）患者在三種視錐細(xì)胞相對(duì)應(yīng)的三個(gè)色覺軸上都存在辨色異常�；颊叩母惺芗t綠藍(lán)三種顏色的三種視錐細(xì)胞完全喪失功能，因此無法辨識(shí)不同顏色。

除此之外，患者還有視力缺陷，全色盲患者的視力一般不超過0.1，通常還有屈光不正，主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)視。由于對(duì)光敏感增加，患者還會(huì)表現(xiàn)出畏光的癥狀，這一癥狀在患者嬰兒的時(shí)候就會(huì)很明顯。患者還具有鐘擺型的眼球震蕩現(xiàn)象，這種癥狀會(huì)隨著患者年齡的增大逐漸穩(wěn)定。

大多數(shù)患者的眼底大致正常，視網(wǎng)膜電流圖檢測(cè)能發(fā)現(xiàn)視錐細(xì)胞反應(yīng)熄滅而視桿細(xì)胞反應(yīng)基本正常。OCT檢測(cè)顯示黃斑體積減小，患者視野可出現(xiàn)中心暗點(diǎn)。臨床上，全色盲的鑒別需要與藍(lán)錐細(xì)胞單色視、進(jìn)行性視錐細(xì)胞營養(yǎng)不良、紅綠色盲和皮質(zhì)盲等視網(wǎng)膜疾病做一些區(qū)分。
 

圖2. 全色盲相關(guān)基因以及其功能。^[4]
 

CNGB3敲除小鼠助力基因治療

CNGB3敲除小鼠導(dǎo)致CNG功能的喪失，具有選擇性喪失視錐細(xì)胞介導(dǎo)的光反應(yīng)，并伴有視錐細(xì)胞進(jìn)行性退化甚至死亡。

圖3. 敲除CNGB3小鼠具有異常的視網(wǎng)膜電圖[2]

有研究報(bào)道，在Cpfl5小鼠3周齡時(shí)進(jìn)行視網(wǎng)膜下腔注射，之后對(duì)視網(wǎng)膜電流圖進(jìn)行檢測(cè)，能對(duì)電流產(chǎn)生反應(yīng)，因?yàn)榛�因比較小，所以能直接包病毒。

2020年的時(shí)候，德國的研究團(tuán)隊(duì)在JAMA Ophthalmology上報(bào)道了基因治療全色盲2型的人臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果（NCT02610582），并取得了積極的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。研究人員使用AAV8包裝人源功能性CNGA3基因，進(jìn)行視網(wǎng)膜下注射，使視錐細(xì)胞表達(dá)功能性CNGA3基因，彌補(bǔ)因CNGA3蛋白缺失引起的視錐細(xì)胞功能異常。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該基因療法微觀察到實(shí)質(zhì)性安全問題，并在九只治療過的眼睛腫表現(xiàn)出一定程度的改善，平均視力改善2.9個(gè)字母。
 

圖6. 低劑量和高劑量水平給藥后視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜灌注無變化^[3]

目前，已有公司針對(duì)CNGB3和CNGA3基因突變引起的全色盲進(jìn)行基因治療相關(guān)研究，并開發(fā)了有關(guān)藥物。該藥物對(duì)患者的光敏性和暗光適應(yīng)性都有所改善。

總結(jié)
小鼠CNGB3功能喪失所導(dǎo)致的全色盲，該模型具有重要的臨床意義，對(duì)該基因的深入研究有助于探討該基因?qū)е律�盲的分子機(jī)制，同時(shí)亦可用于疾病基因治療的研究。

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