你我同處疫情時代洪流，無人可以置身事外，疫苗的研發(fā)和使用，燃起希望的曙光；聚焦后疫情時代，我們對新冠疫苗的認(rèn)知有多少？
 

在新冠肺炎全球大流行的形式下，疫苗接種已經(jīng)成為控制新冠病毒在人群傳播的關(guān)鍵�，F(xiàn)有新冠病毒疫苗主要包括滅活疫苗、重組亞單位疫苗、病毒載體疫苗和核酸疫苗等。本文主要對幾種新冠疫苗及其特點(diǎn)進(jìn)行梳理。
 

滅活疫苗
 

滅活疫苗是利用物理或化學(xué)方法將病毒殺死，使其感染性和毒力喪失，但仍具有免疫原性，并結(jié)合相應(yīng)的佐劑而制成的疫苗。其特點(diǎn)為安全性好，免疫原性最全，早期研發(fā)速度快，不良反應(yīng)輕微。但滅活疫苗主要引起體液免疫，細(xì)胞免疫很少被檢測到，因此疫苗的保護(hù)率相對較低。我國目前滅活疫苗主要有北京生物新冠疫苗BBIBP-CorV和北京科興新冠疫苗CoronaVac兩種，前者是在國際上獲批上市的我國首個新冠疫苗，數(shù)據(jù)顯示其保護(hù)率為79.34%[1]。滅活疫苗也是目前應(yīng)用于臨床預(yù)防最多的疫苗。在研的滅活疫苗有中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所(IMBCAMS)的SARS-CoV-2 Vaccine, Inactivated (Vero Cell)正在開發(fā)階段。
 

滅活疫苗制備原理示意圖 圖片素材來源：WHO官網(wǎng)

重組亞單位疫苗

重組亞單位疫苗指將保護(hù)性抗原基因在原核或真核細(xì)胞中表達(dá)，并以基因產(chǎn)物即蛋白質(zhì)或多肽并加入相應(yīng)佐劑而制成的疫苗。其特點(diǎn)為純度高、穩(wěn)定性好，安全性高。一般為三劑接種方案。智飛生物新冠肺炎疫苗為全球第一個獲批使用的新冠重組蛋白疫苗。該疫苗是通過基因工程的方式在中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)內(nèi)表達(dá)純化SARS CoV-2 S-RBD二聚體抗原蛋白，輔以Al(OH)3佐劑制成的疫苗[4]。接種后能產(chǎn)生適度的Th1/Th2混合型細(xì)胞免疫應(yīng)答。III期臨床試驗結(jié)果顯示， 該疫苗對所有癥狀的總體保護(hù)效力為81.43%，對重癥的保護(hù)效力可達(dá)100%。目前已有部分地區(qū)接種重組亞單位疫苗，并也未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在研的重組亞單位疫苗有SK Bioscience公司的GBP510疫苗、WestVac Biopharma公司的Recombinant COVID-19 Vaccine和Cinnagen公司的SpikoGen疫苗等。
 

重組亞單位疫苗示意圖 圖片素材來源：WHO官網(wǎng)

病毒載體疫苗

病毒載體疫苗是將抗原核酸序列插入到已知的病毒載體，由病毒帶入宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制的一種疫苗。其特點(diǎn)為能誘導(dǎo)持續(xù)有效的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，單次免疫即可。但不良反應(yīng)與滅活疫苗相比要相對較重，不適合用于免疫功能低下的人群，病毒載體的預(yù)存免疫可能干擾疫苗的效果。
 

全球第一款進(jìn)入臨床試驗病毒載體疫苗是來自中國的人體腺病毒載體新冠疫苗（Ad5-nCoV），是由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院陳薇院士團(tuán)隊和康希諾公司共同研發(fā)，該疫苗將含有組織型纖溶酶原激活劑信號肽基因的全長S基因克隆到復(fù)制缺陷型人5型腺病毒中構(gòu)建而成[2]。III期臨床試驗中期結(jié)果顯示，單針接種疫苗14d和28d后對重癥的保護(hù)效力分別為96.0%和91.7%[3]。此外現(xiàn)有的英國、俄羅斯等國家設(shè)計的腺病毒載體疫苗都顯示接種后能快速的細(xì)胞免疫和體液免疫，并臨床數(shù)據(jù)顯示，特別對重癥患者保護(hù)力較高，能達(dá)90%以上。目前在研的腺病毒載體疫苗有俄羅斯的Sputnik V疫苗和Janssen–Cilag International NV公司研發(fā)的Ad26.COV2.S等。
 

Ad5-nCoV結(jié)構(gòu)示意圖 圖片來源：Savina et al. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci (2022) 11:35

核酸疫苗

核酸疫苗是將編碼抗原蛋白的基因(DNA或RNA)導(dǎo)入宿主細(xì)胞，利用宿主細(xì)胞的表達(dá)系統(tǒng)合成抗原蛋白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到預(yù)防疾病的目的[5]。核酸疫苗分為DNA疫苗和mRNA疫苗。
 

首先介紹mRNA疫苗，mRNA疫苗特點(diǎn)為研發(fā)周期短，設(shè)計靈活，可將多個抗原mRNA疊加增強(qiáng)免疫性，并且外源性mRNA本身具抗原性，不需佐劑強(qiáng)化免疫反應(yīng)。但mRNA疫苗不穩(wěn)定，需要有效的遞送系統(tǒng)包裹(如用脂質(zhì)體包裹制成納米粒子)才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗原作用。美國Moderna公司開發(fā)的新冠疫苗(mRNA-1273)是全球首個進(jìn)入臨床研究的疫苗，I期和II期臨床結(jié)果顯示，此疫苗可較快的誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體，并產(chǎn)生Th1偏向的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。III期臨床試驗中，除了短暫的局部和全身性反應(yīng)外，沒有發(fā)現(xiàn)任何安全問題，疫苗有效率為 94.1%[6]，此外輝瑞公司開發(fā)的mRNA疫苗在臨床階段也產(chǎn)生了很強(qiáng)的免疫效果。目前在研的mRNA疫苗有中國石藥mRNA疫苗(SYS6006)、康希諾mRNA疫苗和Moderna公司開發(fā)的新一代mRNA疫苗(mRNA-1273.214)等。
 

LNP包裹的mRNA疫苗結(jié)構(gòu) 圖片來源：Savina et al. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci (2022) 11:35

除了mRNA疫苗，DNA疫苗也已應(yīng)用到新冠疫苗的研發(fā)中。DNA疫苗是把目的抗原DNA片斷植入質(zhì)粒中，由質(zhì)粒帶入宿主細(xì)胞，DNA分子很穩(wěn)定，可在宿主細(xì)胞中存在很長時間， 能夠不斷地生成體內(nèi)自然抗原引發(fā)持續(xù)有效的免疫效應(yīng)[7]。但也可能整合到宿主細(xì)胞的染色體上造成突變。第一種進(jìn)入臨床的DNA新冠疫苗是美國Inovio醫(yī)藥公司生產(chǎn)的INO-4800，臨床結(jié)果顯示疫苗能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的S蛋白特異性T細(xì)胞應(yīng)答，并產(chǎn)生中和抗體。目前在研的主要為艾棣維欣的新一代DNA疫苗。
 

DNA疫苗結(jié)構(gòu)示意圖

病毒樣顆粒疫苗

病毒樣顆粒(virus-like particles，VLPs)疫苗是指具有類似于天然病毒粒子空間結(jié)構(gòu)的多聚體顆粒的一類疫苗，其含有某種病毒的一個或多個結(jié)構(gòu)蛋白的空心顆粒，沒有病毒核酸，在形態(tài)上與真正病毒粒子相同或相似。其特點(diǎn)為具有和天然病毒顆粒類似的空間立體結(jié)構(gòu)和成分，能夠通過類似病毒感染的途徑刺激人體免疫系統(tǒng)，高效誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫保護(hù)反應(yīng)。而且VLP疫苗還自帶佐劑效應(yīng)。正在成為疫苗研發(fā)的熱點(diǎn)方向。在研的VLP疫苗有Medicago公司的COVIFENZ®疫苗。
 

Structural biodiversity of VLP 圖片來源：EXPERT REVIEW OF VACCINES, 2018. 17(9): p. 833-849.

此外常見的疫苗還有弱毒疫苗，弱毒疫苗是指一種病原致病力減弱但仍具有活力的完整病原疫苗。但弱毒疫苗研發(fā)周期較長，而且要考慮其弱毒株毒力是否會反強(qiáng)等問題，在新冠病毒的前提下，其挑戰(zhàn)性很大，因此弱毒疫苗目前在新冠疫苗方面很少應(yīng)用。

總結(jié)

隨著新冠病毒的不斷變異，疫苗接種比任何時候都更加重要。雖然數(shù)據(jù)表明接種疫苗不能完全預(yù)防感染，但疫苗可以減少重癥比例。此外有研究表明，感染新冠后7個月的康復(fù)患者體內(nèi)的中和抗體水平下降，但T淋巴細(xì)胞免疫持續(xù)存在。因此第二代新冠疫苗的研制應(yīng)更多考慮T細(xì)胞引起的細(xì)胞免疫。

文章來源：BiG 生物創(chuàng)新社