在當(dāng)前的腫瘤免疫療法中，CAR-T細(xì)胞治療獨(dú)占鰲頭，自2017年以來(lái)，已有7款CAR-T產(chǎn)品先后獲批上市，在白血病和淋巴瘤等疾病的治療中取得了相當(dāng)不錯(cuò)的療效。CAR-T細(xì)胞是一種經(jīng)過(guò)基因改造的免疫細(xì)胞，其表面表達(dá)一種嵌合抗原受體（CAR）分子，可以特異性識(shí)別并鎖定癌細(xì)胞。然而，盡管CAR-T細(xì)胞治療擁有喜人的成果，但仍然不可忽視其在治療過(guò)程中可能會(huì)引起的副作用，例如細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性等，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。此外，CAR-T細(xì)胞必須由患者自己的T細(xì)胞加以改造定制，增加了治療周期和成本。

為了尋找一種相較于CAR-T細(xì)胞更溫和、更實(shí)用的替代品，研究人員開(kāi)始將注意力轉(zhuǎn)向另一種免疫細(xì)胞——自然殺傷（NK）細(xì)胞。和構(gòu)造CAR-T細(xì)胞的方式類(lèi)似，使用基因工程在NK細(xì)胞表面表達(dá)CAR分子，可以和腫瘤細(xì)胞表面的抗原蛋白結(jié)合，使其獲得特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力。和CAR-T細(xì)胞不同的是，NK細(xì)胞來(lái)源廣泛，可以從捐贈(zèng)的血液中采集，同種異體注射也不會(huì)引發(fā)危險(xiǎn)的免疫反應(yīng)。

然而，使用基因工程構(gòu)造CAR細(xì)胞的成本高昂，也是如今CAR-T藥物被標(biāo)榜“天價(jià)藥”的主要原因之一�？茖W(xué)家們轉(zhuǎn)換了思路，設(shè)計(jì)出一種雙特異性特體。這種抗體有兩個(gè)臂，一個(gè)臂可以結(jié)合在T細(xì)胞或NK細(xì)胞上，另一個(gè)臂可以與腫瘤標(biāo)志物結(jié)合。當(dāng)這種雙特異性抗體注入患者體內(nèi)時(shí)，可以橋接免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞，因此免疫細(xì)胞可以像CAR細(xì)胞一樣攻擊癌細(xì)胞。
 

Figure 1 雙特異性抗體橋接免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞示意圖。圖源：Science

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)血液學(xué)家Robert Brodsky曾發(fā)表評(píng)論：“如果雙特異性抗體能夠做到CAR-T細(xì)胞可以做的事情，這將代表著一個(gè)巨大的進(jìn)步”。雙特異性抗體的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是它們可以提前大量生產(chǎn)。相比之下，如果為每個(gè)癌癥患者準(zhǔn)備CAR細(xì)胞，這個(gè)過(guò)程成本高昂，而且對(duì)于一些重病患者來(lái)說(shuō)，耗時(shí)太長(zhǎng)。
 

Figure 2 雙特異性體康療法和CAR-T細(xì)胞療法的對(duì)比。左：雙特異性抗體療法，將抗體或抗體+免疫細(xì)胞直接輸注至患者體內(nèi)；右：CAR-T細(xì)胞療法，從患者血液中收集T細(xì)胞，在體外進(jìn)行工程改造，使其表達(dá)CAR分子，再回輸至患者體內(nèi)進(jìn)行治療。圖源：Science

抗體作為癌癥治療的歷史悠久。抗體是一種外形類(lèi)似字母“Y”的蛋白質(zhì)，通常會(huì)附著在病毒、細(xì)菌或其他微生物上的抗原上。這種結(jié)合發(fā)生在Y形的尖端，可以沉積并清除病原體，或者可以向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊病原體的信號(hào)。1980年代中期，癌癥研究人員就開(kāi)始設(shè)計(jì)具有兩個(gè)不同Y形尖端的抗體——一個(gè)與癌細(xì)胞抗原相匹配，另一個(gè)與的T細(xì)胞表面蛋白CD3相匹配。這個(gè)想法是直接將T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞聯(lián)系起來(lái)，從而跳過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)免疫中T細(xì)胞學(xué)習(xí)攻擊癌細(xì)胞的過(guò)程。1985年，發(fā)表在Science的兩篇報(bào)道刺激了該領(lǐng)域的發(fā)展，即雙特異性抗體在體外實(shí)驗(yàn)中可以殺傷癌細(xì)胞。研究很快表明，這些抗體可以縮小小鼠體內(nèi)的腫瘤。
 

Figure 3 抗體設(shè)計(jì)。正常的抗體擁有兩條相同的臂（淺藍(lán)色），可以結(jié)合腫瘤抗原；雙特異性抗體擁有一條不同的臂（深藍(lán)色），可以結(jié)合免疫細(xì)胞；雙特異性T細(xì)胞銜接子（Bispecific T cell Engager, BiTE）僅包含可變區(qū)；“2+1”抗體擁有兩個(gè)可以結(jié)合腫瘤抗原的位點(diǎn)；三特異性抗體可以結(jié)合T細(xì)胞上兩種不同的表面蛋白。圖源：Science

近期一篇發(fā)表在Clinical Cancer Research上的文獻(xiàn)報(bào)道了一種AFM13 的雙特異性抗體。該抗體可以識(shí)別 NK 細(xì)胞上的CD16A和白血病/淋巴瘤上的 CD30標(biāo)記物，從而將兩種細(xì)胞連接起來(lái)，發(fā)揮殺傷作用。但是迄今為止，這種抗體在患者的身上效果不佳。MD Anderson癌癥中心的血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家 Katy Rezvani 及其同事認(rèn)為問(wèn)題可能出在患者自身的 NK 細(xì)胞上：與健康人相比，它們太弱而無(wú)法發(fā)揮作用。因此，她的團(tuán)隊(duì)嘗試在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中將 AFM13 與捐贈(zèng)的正常 NK 細(xì)胞混合。他們添加了一種細(xì)胞因子混合物以增強(qiáng)其效力。NK 細(xì)胞-抗體復(fù)合物在縮小小鼠腫瘤方面效果很好。
 

Figure 4 AFM13+NK細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的抗腫瘤活性。A. 評(píng)估AFM13體內(nèi)活性的實(shí)驗(yàn)方案；B. 活體成像生物發(fā)光監(jiān)測(cè) NSG 小鼠中腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；C. 小鼠存活率；D. 小鼠體重變化。圖源：AACR Journals

然后，他們?cè)?2名患有霍奇金淋巴瘤的重病患者中測(cè)試了這種方法，這些患者都在接受過(guò)不同的治療后復(fù)發(fā)�；颊呤紫冉邮芰藥滋斓幕�療，用來(lái)消耗自體的NK細(xì)胞。接下來(lái)他們接受了從臍帶血中分離出來(lái)的被AFM13包被的細(xì)胞的輸注。由于雙特異性抗體會(huì)在幾天內(nèi)從NK細(xì)胞上脫落，因此他們需要每周注射AFM13。一個(gè)月后，這些患者接受了第二劑AFM13-NK細(xì)胞治療，NK細(xì)胞來(lái)自不同臍帶血供體。這次試驗(yàn)中沒(méi)有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，19名可用于評(píng)估的患者中有17名腫瘤縮小。在接種3次NK細(xì)胞的13位患者中，有8例腫瘤完全消失。

雙特異性抗體和NK細(xì)胞聯(lián)合使用為細(xì)胞免疫療法提供了一種新的可能。盡管在臨床效果和評(píng)估中依然存在不小的挑戰(zhàn)，但兩種及以上的藥物聯(lián)用已經(jīng)成為腫瘤研究中的熱點(diǎn)。在未來(lái)，高效、經(jīng)濟(jì)的抗腫瘤藥物會(huì)逐步成為主流，切實(shí)解決患者所面臨的各種困境。