青光眼作為導(dǎo)致人類(lèi)失明的三大致盲眼病之一，屬于神經(jīng)退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致眼壓升高，損害視神經(jīng)并導(dǎo)致失明，全球范圍內(nèi)有超過(guò)6000萬(wàn)人遭受其困擾。然而由于發(fā)病隱匿，早期自覺(jué)癥狀不明顯，所以不易引起患者的警覺(jué)。目前的療法主要采用前列腺素類(lèi)似物和β受體阻滯劑與滴眼劑一起使用，該療法通過(guò)降低眼內(nèi)壓 (IOP)，從而減緩了疾病進(jìn)展。但這些治療并不是對(duì)每個(gè)患者都有效，因此我們需要尋求更新、更好的治療方法。

本期推送為大家?guī)��?lái)的是一項(xiàng)來(lái)自西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院研究助理教授Benjamin Thomson博士團(tuán)隊(duì)的研究。在該研究中，青光眼小鼠模型的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析用于識(shí)別可能參與疾病進(jìn)展的不同細(xì)胞群和關(guān)鍵信號(hào)通路，為青光眼治療提供新的靶點(diǎn)。

在健康的眼睛中，房水能夠持續(xù)為眼睛提供營(yíng)養(yǎng)，并不斷補(bǔ)充，然后通過(guò)組織和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)排出。小梁網(wǎng) (TM) 是位于角膜底部附近的組織，可將眼液引流到施萊姆氏管 (SC) 中。當(dāng)TM處流出物受阻時(shí)，液體會(huì)積聚并增加眼壓，可能會(huì)導(dǎo)致視神經(jīng)受損和視力喪失。

雖然大多數(shù)類(lèi)型的青光眼發(fā)生在40歲以上的成年人中，但原發(fā)性先天性青光眼 (PCG) 會(huì)影響出生至3歲的兒童，并且是由小梁網(wǎng)和施萊氏姆管的發(fā)育缺陷驅(qū)動(dòng)的。TEK（內(nèi)皮細(xì)胞激酶）或其主要配體ANGPT1（血管生成素1）的功能喪失變異體與兒童原發(fā)性先天性青光眼有關(guān)^[1]，而ANGPT1與成人原發(fā)性開(kāi)角型青光眼有關(guān)^[2]。

通過(guò)ANGPT1和SVEP1（淋巴發(fā)育和瓣膜形成所必需的蛋白質(zhì)）的TM-SC信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于施萊姆氏管的發(fā)育和眼內(nèi)壓的穩(wěn)態(tài)很重要^[3]，但許多其他尚未描述的途徑也參與了這種信號(hào)調(diào)節(jié)。為探索可能對(duì)調(diào)節(jié)液體流出重要的其他途徑，從而為治療青光眼提供額外的治療靶點(diǎn)，研究人員對(duì)野生型和青光眼Angpt1缺陷眼進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析（使用Angpt1-敲除小鼠模型）。確定了TM和SC特異性分子和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，這些分子和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)提供了TM-SC串?dāng)_對(duì)于調(diào)節(jié)IOP穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的證據(jù)^[4]。

單細(xì)胞RNA測(cè)序鑒定出施萊姆氏管內(nèi)皮細(xì)胞

// 單細(xì)胞數(shù)據(jù)為理解TM-SC串?dāng)_提供了線索

功能分析表明不僅神經(jīng)嵴衍生的細(xì)胞（包括小梁網(wǎng)細(xì)胞）表達(dá)Angpt1，而且從TM中刪除Angpt1或Svep1會(huì)導(dǎo)致施萊姆氏管?chē)?yán)重缺陷小鼠的原發(fā)性先天性青光眼。從轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中確定了25種不同的細(xì)胞類(lèi)型，并表明在對(duì)照和Angpt1缺陷樣品中都存在相似的細(xì)胞群。鑒定了11組TM細(xì)胞，并且正如預(yù)期的那樣，在Angpt1缺陷樣品中觀察到很少或沒(méi)有表達(dá)Angpt1的細(xì)胞。確定了四種內(nèi)皮細(xì)胞群，其中SC內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)了將它們與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞區(qū)分開(kāi)來(lái)的特定標(biāo)記。雖然SC內(nèi)皮細(xì)胞可能與淋巴表型有相似之處，但觀察到它們的轉(zhuǎn)錄組與血管內(nèi)皮細(xì)胞更密切相關(guān)。此外，與對(duì)照組相比，在Angpt1缺陷小鼠中發(fā)現(xiàn)的SC內(nèi)皮細(xì)胞非常少。

// TM-SC串?dāng)_和ANGPT-TEK通路是治療青光眼的潛在靶點(diǎn)

研究將細(xì)胞類(lèi)型標(biāo)記物與精心挑選的青光眼相關(guān)基因列表進(jìn)行比較以尋找新的靶點(diǎn)，從而能夠識(shí)別施萊姆氏管內(nèi)皮細(xì)胞中的21個(gè)基因，包括Cav1、Cav2、Tgfbr3、Foxc1、Tek、Flt1、Kdr和Flt4，以及小梁網(wǎng)細(xì)胞簇中的30個(gè)基因，包括Foxc1、Myoc、Angpt1、Svep1和Vegfa。

功能研究表明，ANGPT1模擬物可以刺激野生型和Angpt1缺陷小鼠的SC發(fā)育，并降低健康成年小鼠的眼壓，從而使靶向整個(gè)通路（而不僅僅是單個(gè)基因）成為可能�？傊�，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，有大量潛在的新型青光眼治療信號(hào)分子，它們調(diào)節(jié)著眼睛流出通路的發(fā)育和功能，可用于改善降低眼壓的治療。

參考文獻(xiàn)

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