1924年,德國(guó)生理學(xué)家Otto.Warburg提出了著名的“Warburg Effect（瓦氏效應(yīng)）”，該理論指出，相比正常的細(xì)胞，癌細(xì)胞更傾向使用無氧酵解途徑來獲得能量。經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者體內(nèi)的癌細(xì)胞確實(shí)分泌了大量無氧酵解途徑的產(chǎn)物：乳酸，從而證實(shí)了這一理論。這些乳酸為腫瘤細(xì)胞提供了酸性環(huán)境，既影響了抗腫瘤藥物的治療效果，同時(shí)也促進(jìn)了癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，因此，通過控制乳酸水平來抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)育及轉(zhuǎn)移，成為近年來抗腫瘤研究的重要方向。

近期一篇發(fā)表于《Nature》的論文在這一方向上進(jìn)行了深入的研究，該論文以肺癌細(xì)胞作為研究對(duì)象，分析了乳酸環(huán)境對(duì)癌癥免疫治療的“明星分子”——PD-L1表達(dá)的影響。通過實(shí)驗(yàn)，首次明確了乳酸受體GPR81在PD-L1表達(dá)通路中的重要作用。

研究動(dòng)態(tài)

研究人員首先利用小干擾RNA（siRNA）敲降了控制GPR81合成的基因，減少GPR81的表達(dá)，再通過與對(duì)照組的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)當(dāng)GPR81存在時(shí)，PD-L1的表達(dá)與環(huán)境中的乳酸濃度密切相關(guān)，而當(dāng)GPR81的表達(dá)被減少后，這一關(guān)聯(lián)性明顯減弱。證明乳酸環(huán)境對(duì)于PD-L1的調(diào)節(jié)主要是通過GPR81來進(jìn)行。

圖1. GPR81表達(dá)對(duì)PD-L1的影響（圖片來源《Nature》）

通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，明確了GPR81與PD-L1之間的調(diào)節(jié)機(jī)制：首先，GPR81的激活降低了細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，從而調(diào)低Hippo通路中轉(zhuǎn)錄激活因子TAZ的磷酸化水平，促進(jìn)TAZ進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與TEAD1結(jié)合，形成TAZ-TEAD1復(fù)合體，而該復(fù)合體則是PD-L1表達(dá)的必要條件。

圖2. GPR81調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá)的信號(hào)通路示意圖（圖片來源《Nature》）

此外，研究人員通過實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)：將經(jīng)過乳酸刺激的癌細(xì)胞與白血病T細(xì)胞（Jurkat T）共培養(yǎng)，會(huì)誘導(dǎo)Jurkat T細(xì)胞的凋亡，進(jìn)一步有助于癌細(xì)胞的生存。

圖3. 乳酸誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與Jurkat T共培養(yǎng)（圖片來源《Nature》）

上述發(fā)現(xiàn)揭示了乳酸環(huán)境在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞保護(hù)方面的一些重要作用及其原理。近年來，部分PD-1/PD-L1抗體類藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，在各類實(shí)體腫瘤的治療中均取得了較好的成果，但仍有一部分患者使用后缺乏顯著的改善。通過對(duì)病例的研究，腫瘤細(xì)胞微環(huán)境對(duì)治療效果的影響不可忽視。如何改善腫瘤細(xì)胞微環(huán)境、運(yùn)用聯(lián)合方案激發(fā)人體自身的免疫防御機(jī)制去消滅腫瘤是未來的研究重點(diǎn)。

什么是PD-L1

PD-L1(Programmed cell Death-Ligand 1)是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促進(jìn)具有抗原特異性的T細(xì)胞增生。而細(xì)胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細(xì)胞程序死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號(hào)，減低T細(xì)胞的增生。

圖4. PD-1和PD-L1（圖片來源網(wǎng)絡(luò)）

M君有話說：

“瓦式效應(yīng)”在學(xué)術(shù)界仍存在大量爭(zhēng)議。爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于：到底是細(xì)胞代謝異常（利用無氧酵解取代有氧循環(huán)）引發(fā)了癌變，還是癌變后的細(xì)胞才會(huì)代謝異常？“先有雞還是先有蛋”的問題有待進(jìn)一步的探索。但無論怎樣，代謝水平的異常與癌癥密切相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1] J Feng, et al. Tumor cell-derived lactate induces TAZ-dependent upregulation of PD-L1 through GPR81 in human lung cancer cells. Nature. 2017 June 12.

相關(guān)產(chǎn)品

PD1-PDL1 inhibitor 1

PD1-PDL1 inhibitor 1是PD-1/ PD-L1蛋白/蛋白相互作用的抑制劑，是一種免疫調(diào)節(jié)劑。

BMS-202
BMS-202抑制PD-1（程序性死亡分子-1）/ PD-L1（程序性死亡配體-1）蛋白/蛋白相互作用。