CAR-T（chimeric antigenreceptors T）細(xì)胞療法在治療 CD19+ 的惡性淋巴瘤方面已經(jīng)取得重大進(jìn)展，但是對(duì)于實(shí)體瘤的治療效果卻微乎其微。導(dǎo)致這一差異的主要原因可能是實(shí)體瘤組織中的微環(huán)境，起到了免疫抑制（抑制 T 細(xì)胞活化）的作用。目前，用來提高 T 細(xì)胞在病人體內(nèi)的擴(kuò)增效率和存活時(shí)間的方法主要是細(xì)胞因子刺激（T 細(xì)胞生長(zhǎng)因子、IL-2 等）。但是這些方法仍存在很多副作用，不能在很多病人體內(nèi)廣泛應(yīng)用。為了提高 CAR-T 細(xì)胞治療方案的效率，需要尋找新的誘導(dǎo) T 細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增的方式。

      以往的研究顯示，TLRs（Toll-likereceptors）信號(hào)通路的激活可以刺激 T 細(xì)胞的活化，促進(jìn) T 細(xì)胞擴(kuò)增。為了驗(yàn)證 TLRs 信號(hào)通路的這一作用，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)可以控制 TLRs 信號(hào)通路的分子開關(guān) iMC(MyD88/CD40) 。iMC 由縮短的TLR 信號(hào)通路關(guān)鍵接頭蛋白 MyD88 和 CD40 融合蛋白組成,兩 iMC 分子二聚化可以成功激活下游 TLRs 信號(hào)通路和 CD40 信號(hào)通路。而兩個(gè) iMC 分子二聚化需要經(jīng)過小分子化合物 rimiducid (Rim; AP1903)的介導(dǎo)。Rim 是一個(gè)二聚化劑，其通過交聯(lián)FKBP 結(jié)構(gòu)域起作用（圖1）。通過檢測(cè)白細(xì)胞介素 2（IL-2）和干擾素（INFγ）的產(chǎn)生情況，研究人員證實(shí)了二聚化的 iMC 與 CD3 信號(hào)共同作用，可以成功刺激 T 細(xì)胞的活化。

圖1. Rim 介導(dǎo) iMC 激活 TLR 示意圖

        為了進(jìn)一步研究 Rim 介導(dǎo)的 TLR 信號(hào)通路激活對(duì)于對(duì)于 CAR-T 細(xì)胞的作用，研究人員將 iMC 與 PSCA.ζ 共同轉(zhuǎn)染 T 細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì) CAR-T 細(xì)胞的共刺激信號(hào)。培育 21 天后，對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在缺乏 Rim 作用的情況下，CAR-T細(xì)胞在 1-2 周數(shù)目銳減，3 周后 T 細(xì)胞幾乎全部耗竭；而在 Rim 存在的情況下，iMC與 PSCA.ζ 共同作用，可以明顯提高 CAR-T 細(xì)胞的存活時(shí)間和擴(kuò)增效率（圖2）。

圖2. Rim 介導(dǎo) iMC 促進(jìn) CAR-T 細(xì)胞的存活及擴(kuò)增

為了研究 Rim 介導(dǎo) TLR 信號(hào)通路的激活對(duì) CAR-T 細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)存活的持久性，研究人員將 CAR-T 細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)。3 周后檢測(cè)顯示，與對(duì)照組相比，Rim 存在的情況下，CAR-T 細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)存在的時(shí)間明顯提高（圖3）。細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，iMC 通過激活 TLR 信號(hào)通路，可以提高 T 細(xì)胞的擴(kuò)增效率和在體內(nèi)的存活時(shí)間。

圖3. Rim 介導(dǎo) iMC 促進(jìn) CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間

小M 的小思考：

腫瘤免疫治療是腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前針對(duì)免疫治療方案的研究主要集中在 CAR-T 細(xì)胞療法，抑制免疫檢查點(diǎn)，腫瘤微環(huán)境的干擾等方面。本篇文章顯示，小分子化合物在 CAR-T 細(xì)胞療法中可以作為有力的輔助工具。而在免疫檢查點(diǎn)和腫瘤微環(huán)境的研究中，小分子則發(fā)揮了更多的角色，目前已經(jīng)有眾多化合物作為腫瘤免疫治療的藥物處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。小分子化合物在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的積極作用值得我們期待。

參考文獻(xiàn)

[1] Foster AE, et al. Regulated Expansion andSurvival of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Using Small Molecule-DependentInducible MyD88/CD40. Mol Ther. 2017 Sep 6;25(9):2176-2188. 

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AP1903

AP1903 (Rimiducid)是二聚化劑，其通過交聯(lián) FKBP 結(jié)構(gòu)域起作用，啟動(dòng) Fas 信號(hào)傳導(dǎo)，引起凋亡。