細(xì)胞焦亡途徑與腫瘤免疫方面的應(yīng)用
2001 年后，研究人員開(kāi)始意識(shí)到，細(xì)菌感染引起的細(xì)胞死亡是一種完全不同于細(xì)胞凋亡的死亡方式，它是伴隨著炎性進(jìn)展的細(xì)胞死亡，是一種裂解性死亡。
在 2009 年和 2012 年的 NCCD (The Nomenclature Committee on Cell Death) 中，“焦亡”被定義為由 Caspase-1 活化引起的炎癥性細(xì)胞死亡。2018 年 NCCD 再次更新了這一定義：一種依賴于 gasdermin 家族蛋白形成質(zhì)膜膜孔的可調(diào)控的細(xì)胞死亡。
炎性小體——“一夫當(dāng)關(guān)”
經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑：依賴于 caspase1 的依賴性凋亡途徑
要素：模式識(shí)別受體 (PRR)；炎性體組裝；caspase-1；GSDMD
模式識(shí)別受體識(shí)別病原體相關(guān)分子模式 (PAMP) 或非病原體相關(guān)損傷相關(guān)分子模式 (DAMP)，從而引發(fā)細(xì)胞焦亡。caspase-1 在靜息狀態(tài)下作為酶原存在，是炎癥小體的重要組成部分，當(dāng) PRR 受到刺激時(shí)，caspase-1 被直接或通過(guò) ASC 募集以形成 caspase-1 依賴性炎癥小體。炎性體組裝后，caspase-1 自我激活，從酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍酌�，發(fā)揮進(jìn)一步的生理作用。
非經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑：其他模式識(shí)別受體，如細(xì)胞質(zhì)脂多糖 (LPS) 直接激活 caspase-4/5/11 以介導(dǎo)細(xì)胞焦亡。在該途徑中，只有 IL-1β 和 IL-18 前體的裂解依賴于 caspase-1。
圖 2. 焦亡途徑的示意圖[2]
a. Caspase-1 促進(jìn) IL-1β 和 IL-18 的前體成熟為成熟形式并切割 GSDMD。b. 非經(jīng)典途徑中活化的 caspase-11 (人 caspase-4 或 caspase-5) 連續(xù)切割 GSDMD 并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。
Gasdermins (GSDMs) 由六個(gè)旁系同源基因編碼的蛋白質(zhì)家族：GSDMA-GSDME 和 DFNB59 組成。自 2015 年來(lái)，邵峰團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)打開(kāi)了焦亡研究的新大門(mén)：GSDMD 的切割是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子機(jī)制，GSDMD 是炎性 Caspases 誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的直接作用分子 。
GSDM 的蛋白水解裂解釋放出 N 端 (NT) 片段，該片段可以在膜中組裝形成孔。GSDM 孔可以破壞細(xì)胞膜的完整性，以觸發(fā)炎性細(xì)胞死亡，其中細(xì)胞內(nèi)容物，包括炎癥細(xì)胞因子，被釋放到細(xì)胞外空間。
圖 4. Gasdermins 是焦亡的看門(mén)人[2]
GSDMs (gasdermins) 釋放 n 端 (NT) 片段，形成大細(xì)胞膜孔。GSDM 孔作為一個(gè) "gatekeeper " 啟動(dòng)下游炎癥級(jí)聯(lián)和細(xì)胞熱解死亡。
圖 5. NP-GSDMA3 釋放的 gasdermin 誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡
當(dāng)與納米粒子介導(dǎo)的遞送相結(jié)合時(shí)，納米顆粒結(jié)合物中釋放一種包含 gasdermin 蛋白的活性物質(zhì)，選擇性地進(jìn)入小鼠的腫瘤細(xì)胞中。最終結(jié)果表明：不到 15% 的腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡可清除整個(gè) 4T1 乳腺腫瘤移植物。
2021 年，孫志軍團(tuán)隊(duì)等人設(shè)計(jì)了一種腫瘤微環(huán)境活性氧 (ROS) /谷胱甘肽 (GSH) 雙響應(yīng)納米前體藥 (MCPP) 雙反應(yīng)系統(tǒng)，且?guī)в凶仙即?nbsp;(PTX) 和光敏劑 purpurin 18 (P18) 負(fù)載。P18 在激光照射后產(chǎn)生的 ROS 釋放，并與 PTX一起協(xié)同誘導(dǎo) gasdermin E (GSDME) 相關(guān)焦亡，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦死。
從近幾年關(guān)于焦亡的研究中，可以看出，Gasdermins 的表達(dá)將是決定細(xì)胞死亡模式的關(guān)鍵因素，靶向 Gasdermins 將為開(kāi)展腫瘤靶向精準(zhǔn)醫(yī)療、靶向藥物開(kāi)發(fā)以及應(yīng)用于腫瘤研究中的相關(guān)新技術(shù)提供了重要依據(jù)。
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相關(guān)產(chǎn)品 |
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共價(jià)修飾人/鼠 Cys191/Cys192 位點(diǎn)，抑制 GSDMD 孔的形成。 |
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抑制在小鼠或人類細(xì)胞中發(fā)生的彈性蛋白酶依賴性的 NETosis 或焦亡。 |
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800+ 細(xì)胞焦亡相關(guān)產(chǎn)品，靶向焦亡信號(hào)通路中主要靶點(diǎn)，如炎癥性 caspases，GSDMD�？捎糜诩�(xì)胞焦亡信號(hào)通路及相關(guān)疾病的研究。 |
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參考文獻(xiàn)
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