Figure 1.  腫瘤細(xì)胞模式圖

      首先，小編為大家簡(jiǎn)單介紹一下 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路。PD-1 含有胞內(nèi)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基團(tuán) (ITSM) 和胞質(zhì)尾部的免疫受體酪氨酸基抑制基團(tuán)。SHP2(或SHP1)可以與磷酸化的 ITSM 結(jié)合。ZAP70, CD3Ϛ 和 PKCθ 等分子磷酸化 LCK ，進(jìn)而激活 T 細(xì)胞。PD-1 通路抑制 LCK 功能和 ZAP70 磷酸化，從而抑制 TCR 信號(hào)。因此，PI3K/Akt/mTOR 通路的激活和 Ras/MEK/ERK 通路的激活受到抑制。CK2 對(duì) PTEN 胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的磷酸化導(dǎo)致了該分子的穩(wěn)定性，抑制了其磷酸酶活性。PD-1 抑制 CK2 功能，因此去磷酸化和活化的 PTEN 繼續(xù)磷酸酶活性，抑制 TCR 激活信號(hào)通路�？傊�，所有這些影響導(dǎo)致 T 細(xì)胞增殖減少，失去相應(yīng)的效應(yīng)功能，并呈現(xiàn)出功能紊亂的病理表型。

Figure 2.  PD‐1/PD‐L1 信號(hào)通路^[1]

     基于 PD-1 和 PD-L1 信號(hào)通路對(duì)于 T 細(xì)胞功能的影響，其抑制劑有著治療腫瘤的良好前景。因此，自 2014 年 9 月以來(lái)，PD-1 抑制劑已經(jīng)被美國(guó) FDA 正式批準(zhǔn)用于：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel 細(xì)胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的實(shí)體瘤。目前，已經(jīng)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 PD-1 或 PD-L1 抑制劑共 5 個(gè)，即 Tecentriq(Atezolizumab)、Imfinzi(Durvalumab)^[2]、Bavencio(Avelumab)^[3]、Opdivo(Nivolumab)^[4]、Keytruda(Pembrolizumab)^[5]。

     近日， 瑞士醫(yī)藥巨頭羅氏的新星藥物 Tecentriq (Atezolizumab)，接連獲得美國(guó) FDA 和歐洲 EMA 的批準(zhǔn)，將廣泛用于多種癌癥的一線治療。其治療方式包括，聯(lián)合化療(卡鉑和依托泊苷) 治療廣泛期非小細(xì)胞肺癌（2019 年 3 月 18 日； FDA 獲批）、聯(lián)合化療（Abraxane® ；nab-paclitaxel）用于 PD-L1 陽(yáng)性無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者的一線治療（2019 年3 月 11 日； FDA 獲批）、Tecentriq 與貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑聯(lián)合用于成人轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療（2019 年 3 月 8 日； EMA 獲批）。

     PD-1 和 PD-L1 對(duì)于腫瘤治療的研究還在持續(xù)進(jìn)行，我國(guó)現(xiàn)已有逾十家企業(yè)的PD-1 類抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。PD-1 領(lǐng)域藥物的研發(fā)，正值“百花齊放”的盛世，我們期待其相關(guān)藥物早日登陸中國(guó)，讓越來(lái)越多國(guó)人不再聞癌喪膽！

小M 的小思考： 

　 隨著科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者們對(duì)于腫瘤機(jī)理和藥物治療的不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，新的 PD-1/PD-L1 抑制劑也會(huì)陸續(xù)誕生，并進(jìn)一步提高腫瘤治療的療效和患者生存率。醫(yī)藥工作者正在幫助越來(lái)越多的癌癥患者遠(yuǎn)離病痛，重燃生的希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Salmaninejad A,et al. PD-1/PD-L1 pathway: Basic biology and role in cancer immunotherapy.J Cell Physiol. 2019 Feb 19.

[2] Mezquita L,et al. Durvalumab in non-small-cell lung cancer patients: currentdevelopments. Future Oncol. 2018 Feb;14(3):205-222.

[3] Cordes LM1,et al. Avelumab for the treatment of metastatic Merkel cell carcinoma. rugs Today (Barc). 2017 Jul;53(7):377-383.

[4] Sahni S, et al. Role of Anti-PD-1 Antibodies in Advanced Melanoma: The Era ofImmunotherapy. Cureus. 2018 Dec 7;10(12):e3700.

[5]  Reck M, et al. Pembrolizumabversus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.N EnglJ Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.

明星產(chǎn)品：

Atezolizumab

Atezolizumab is a selective humanized monoclonal IgG1 antibody against programmed death ligand 1 (PD-L1), used for cancer research.

Nivolumab

Nivolumab is a programmed death receptor-1 (PD-1) blocking antibody to treat advanced (metastatic) non-small cell lung cancer.

Pembrolizumab

Pembrolizumab is a humanized antibody inhibiting the programmed cell death 1 (PD-1) receptor, used in cancer immunotherapy.

BMS-1166

BMS-1166 是 PD-1/PD-L1 相互作用的有效抑制劑，其 IC₅₀ 值為 1.4 nM。

Small Molecule Immuno-Oncology Compound Library

Atezolizumab is a selective humanized monoclonal IgG1 antibody against programmed death ligand 1 (PD-L1), used for cancer research.