■ TGF-β 信號通路可分為兩大類：經(jīng)典/Smad 依賴和非經(jīng)典/Smad 獨立途徑

TGF-β 家族的所有配體最初都是作為前體合成和分泌的，這些前體需要進行加工  (如去除信號肽，蛋白水解等)，產(chǎn)生成熟的二聚體配體。

 

成熟的二聚體配體通過結合兩種細胞表面受體復合物發(fā)出信號，即一組特定的 I 型和 II 型受體，如TGF-β II 型受體 (TβRII) 和 TGF-β I 型受體 (TβRI) 異四聚體復合物  (在沒有配體的情況下，II 型和 I 型受體作為同型二聚體存在于細胞表面)，從而啟動信號級聯(lián)反應，最終調(diào)控靶基因及相關蛋白的表達。

 

在哺乳動物中，已經(jīng)鑒定了 5 種 II 型受體和 7 種 I 型受體 (ALK1-7)，并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 29 個配體。因此，四聚體復合物中的組合相互作用使通路變得復雜，如一種受體組合可結合不同的配體，配體和受體表達的模式通常決定了哪些受體被激活。

 

圖 1. TGF-β 信號通路中的基本成分^[1]

此外，對于某些配體，需要額外的共受體來優(yōu)化配體結合，促進或抑制信號的傳導，如 III 型 TGF-β 受體 (TβR III) 作為共受體，與特定配體結合后，可參與調(diào)節(jié)信號通路。

 

■ 經(jīng)典/Smad 依賴信號途徑

經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導通路的基本框架是高度保守的。TGFβ，激活素 (Activins)、抑制素、Nodal、BMP 等配體在細胞表面結合跨膜受體 I 型和 II 型的復合物，通過組成型活性的 II 型受體激酶誘導 I 型受體中 GS 域 (富含甘氨酸和絲氨酸殘基) 的磷酸化，GS 域的磷酸化可以招募受體調(diào)控的 SMADs (R-SMADs)。

然后這些 R-SMADs 與常見的 SMAD4 形成復合物。激活的 SMAD 復合物轉(zhuǎn)移到細胞核中，與靶基因啟動子區(qū)域的位點特異性識別序列結合，直接調(diào)節(jié)它們正向和負向的轉(zhuǎn)錄，包括 DNA 結合輔助因子，如 p300、CBP。 

 

 

 

圖 2. 哺乳動物 TGFβ/SMAD 通路中的核心信號^[6]

 
■ 非經(jīng)典/Smad 獨立途徑

細胞中 TGF-β 信號傳導的多樣性不僅取決于各種配體、受體、SMAD 介質(zhì)或 SMAD 相互作用蛋白，還取決于 TGF-β 激活其他信號通路的能力。

在非經(jīng)典途徑中，TGFβ 受體復合物通過其他因子傳遞信號，如 TRAF4 或 TRAF6、TAK1、p38 MAPK、RHO、PI3K-AKT，ERK、JNK 或 NF-KB，間接參與細胞凋亡、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移、增殖、分化和基質(zhì)形成等。

 

圖 3. 非經(jīng)典 TGFβ 信號傳導和與其他信號傳導途徑的串擾^[1]

 

■ TGFβ 信號傳導與其他通路的串擾

另外，TGFβ 信號傳導除了經(jīng)典與非經(jīng)典傳導途徑以外還受其他途徑的影響，如WNT、Hippo、Notch、IFN、TNF 和 RAS 途徑。

 

如 Varelas X 等人研究發(fā)現(xiàn)，Hippo 通路能夠感知細胞密度，并通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 YAP/TAZ 的亞細胞定位來控制組織生長。高密度細胞能促進與 TAZ/YAP 相互作用的 Crumbs 復合物的組裝，促進 TAZ/YAP 磷酸化和細胞質(zhì)定位，隔離 SMAD 復合物，從而抑制 TGF-β 信號傳導，傳遞細胞密度信息。

 

圖 4. Crumbs 復合物介導 TAZ/YAP 的細胞溶質(zhì)隔離和 Smad2/3^[9]

A：Eph4 細胞，通過免疫熒光顯微鏡檢查 PALS1、TAZ 和 ZO-1 的定位；B: 用 siRNA CRB3 或 siRNA PALS1 的 轉(zhuǎn)染 Eph4 細胞。免疫熒光檢測 TAZ 和 pS127 YAP 定位和水平；C：用 TGF-β1 后，分析 SMAD2/3、TAZ 和 YAP 定位；D: p-SMAD2 和 SMAD2/3 的免疫印跡。

 
■ TGF-β 在癌癥中的雙重作用

TGF-β 在腫瘤發(fā)展中具有雙重作用，它可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境來促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

 

在惡性早期，腫瘤或基質(zhì)細胞分泌的 TGF-β 通過誘導細胞周期阻滯和促進細胞凋亡發(fā)揮抑癌作用。TGF-β 通過調(diào)節(jié)細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 抑制劑 p21 和 c-Myc 的表達來抑制細胞周期進程，導致 G1 晚期周期停滯。TGF-β 還可通過上調(diào) BIM、BIK 和 DAPK 等凋亡調(diào)節(jié)因子來誘導腫瘤細胞凋亡。

 

 

此外，TGF-β 還負責調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境 (TME) 中的基質(zhì)細胞。小 M 之前在《靶向腫瘤微環(huán)境》中提到，TME 由多種類型的基質(zhì)細胞 (如成纖維細胞、淋巴細胞、巨噬細胞)、免疫細胞 (如 T/B 細胞) 和細胞外成分 (如細胞外基質(zhì) ECM) 組成。TGF-β 由癌癥和基質(zhì)細胞表達，包括癌癥相關成纖維細胞 (CAF)。TGF-β 可以通過激活 CAFs、刺激免疫抑制和促進血管生成來維持腫瘤進展。

 

圖 6. TGF-β 信號通路與腫瘤微環(huán)境^[16]

 
■ 靶向 TGF-β 通路

TGF-β 是一種普遍存在的多功能細胞因子，被認為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的核心途徑。因此，TGF-β 是一個非常理想的靶標。

TGF-β 信號傳導的小分子抑制劑 (SMI)、TGF-β 抗體、反義寡核苷酸 (ASO) 已經(jīng)在臨床前研究中顯示出巨大的前景。此外，除了直接靶向 TGF-β 及其受體之外，還有間接控制 TGF-β 信號通路的方法，如靶向 miRNA、lncRNA，靶向去泛素化酶 (DUB)、干擾細胞內(nèi)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。小 M 相信隨著技術的日益發(fā)展，如 PROTAC 等技術都將為靶向 TGF-β 信號通路提供更多的機會！

 

圖 7. 靶向 TGFβ 信號傳導^[1]

 

相關產(chǎn)品

LY2109761 具有口服活性，選擇性的 TGF-β I/II 型受體雙抑制劑，Ki 分別為 38 nM 和 300 nM。

SB-505124 選擇性的 TGF-βI 型受體 (ALK4，ALK5，ALK7) 抑制劑，對 ALK4，ALK5 的 IC50 值分別為 129 nM 和 47 nM，對 ALK1，2，3 或 6 無作用。

SD-208 選擇性的 TGF-βRI (ALK5) 抑制劑，IC50 值為 48 nM，對其選擇性是對 TGF-βRII 的 100 多倍。

Vactosertib 有效的，具有口服活性且具有 ATP 競爭性激活素受體樣激酶 5 (ALK5) 抑制劑，IC50 為 12.9 nM。Vactosertib 還以納摩爾濃度抑制 ALK2 和 ALK4 (IC50 為 17.3 nM)，具有強大的抗轉(zhuǎn)移活性和抗癌作用。

GW788388 有效的 ALK5 抑制劑，IC50 值 18 nM。同時抑制 TGF-β II 型受體 和激活素 II 型受體的活性，但對 BMP II 型受體無作用。

SM 16 ALK5/ALK4 激酶抑制劑，Ki 值分別為 10 和 1.5 nM。

Galunisertib 選擇性的 TGF-β I 型受體 (TGF-βRI) 激酶抑制劑，IC50 為 56 nM。

PF-06952229 強效、選擇性和口服的 TGFβR1 抑制劑，與 TGFβR1 特異性結合，阻止 TGFβR1 介導的信號轉(zhuǎn)導。

AZ12601011 具有口服活性的，選擇性 TGFβR1 激酶抑制劑，IC50 為 18 nM，Kd 為 2.9 nM，通過選擇性的抑制 ALK4，TGFβR1 和 ALK7 來抑制 SMAD2 的磷酸化。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務。

 

參考文獻

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7. Papoutsoglou P, Coulouarn C, et al. Transforming Growth Factor-Beta (TGFβ) Signaling Pathway in Cholangiocarcinoma. Cells. 2019; 8(9):960. Published 2019 Aug 23.

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