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光動(dòng)力療法的分類和在腫瘤研究中的應(yīng)用

瀏覽次數(shù):1009 發(fā)布日期:2022-1-26  來源:MedChemExpress
光動(dòng)力療法是指光敏劑進(jìn)入機(jī)體后用特定波長的光照射癌變部位,當(dāng)組織中的光敏劑吸收光照后發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生誘導(dǎo)癌變細(xì)胞死亡的活性氧從而達(dá)到治療效果。其中光敏劑的性質(zhì)是決定光動(dòng)力療效的主要因素。今天就給大家探一探光動(dòng)力療法的機(jī)制以及重要角色 (光敏劑) 的分類。

 

第一種類型:當(dāng)光敏劑吸收光照后會(huì)轉(zhuǎn)變成三重激發(fā)態(tài) 3PS*,之后與相鄰的光敏分子1PS 之間發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移或電子轉(zhuǎn)移形成離子自由基 (PS−•, PS+•);離子自由基 (PS−•, PS+•) 通過一系列反應(yīng)最后形成羥基自由基 (OH),羥基自由基能夠干擾核酸、脂肪酸和氨基酸的生物學(xué)功能從而誘導(dǎo)病變細(xì)胞死亡。

 

第二種類型:能量直接從三重激發(fā)態(tài) 3PS* 轉(zhuǎn)移到基態(tài)分子氧 (3O2),3O吸收能量轉(zhuǎn)變?yōu)閱尉態(tài)氧 (1O2)。單線態(tài)氧能夠氧化具有生物活性的大分子,誘導(dǎo)靶組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng),從而誘導(dǎo)病變細(xì)胞死亡。

 

在 PDT 的治療過程中,Type I 型和 Type II 型過程是同時(shí)發(fā)生的,具體是哪一類型反應(yīng)起主導(dǎo)作用,取決于光敏劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、光敏劑的用量、光敏劑對細(xì)胞的定位、光的波長、腫瘤細(xì)胞差異以及組織中的含氧量等。

 

圖 1. 三重激發(fā)態(tài)光敏劑的反應(yīng)類型[1]

 

目前光敏劑主要分為卟啉類和非卟啉類。卟啉類光敏劑主要包括血卟啉衍生物 (HpD)、維替泊芬 (Verteporfin)、二氫卟吩衍生物 (Temoporfin)、5-aminophenolvalic acid (ALA) 及其衍生物和金屬酞菁衍生物;非卟啉類光敏劑是近幾年被科研人員所關(guān)注主要包括吩噻嗪衍生物、吩噁嗪衍生物和 BODIPY 衍生物。

 
卟啉類光敏劑

卟吩姆鈉 (Porfimer sodium) 又稱光敏素 II (Photofrin) 其是血卟啉衍生物 (HpD) 中第一個(gè)光敏藥物,其在 1993 年在加拿大批準(zhǔn)用作治療膀胱癌;1995 年在美國批準(zhǔn)用作治療食管癌;1998 年批準(zhǔn)用作治療肺癌;2003 年用作治療食管癌。

 

圖 1. 啉類光敏劑[1]
 
維替泊芬 (Verteporfin) 屬于苯并卟啉單酸衍生物,最大吸收波長為 689 nm。其水解得到兩對具有相同活性的同分異構(gòu)體。維替泊芬含有四個(gè)組分的苯并卟吩單酸衍生物,主要治療繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性和脈絡(luò)膜新生血管疾病。雖其穿透組織能力度是 Photofrin® 的兩倍,但水溶性較差,影響注射。

 
替莫泊芬 (Temoporfin) 屬于二氫卟吩類藥物,最大吸收波長在 652 nm。其由 Biolitec Pharma 公司開發(fā),在 2001 年 10 月在歐洲批準(zhǔn)上市,主要用于治療頭頸腫瘤、乳腺癌、食管癌、膽管癌等。

 

金屬酞菁衍生物是一類具有 18 個(gè)電子的大共軛體系化合物,目前 AlPcS4, Photosens ,在俄羅斯主要治療皮膚癌和乳腺癌。但由于化學(xué)成分的限制,Photosens 并沒有在國際上獲得批準(zhǔn);美國凱斯西儲(chǔ)大學(xué)和克利夫蘭大學(xué)醫(yī)院的愛爾蘭癌癥研究中心聯(lián)合開發(fā)的硅酞菁衍生物 (Silicon Phthalocyanine, Pc4) 已經(jīng)進(jìn)行臨床 I 期試驗(yàn);我國福州大學(xué)研制出的福大賽因 (Suftalan zinc, Photocyanine),福大賽因已經(jīng)在 2016 年完成I期臨床研究,正在籌備啟動(dòng) II 期臨床研究。
 

非卟啉類光敏劑
 

吩噻嗪衍生物是一類具有獨(dú)特的非平面三環(huán)骨架結(jié)構(gòu)光敏劑,該結(jié)構(gòu)賦予了其摩爾消光系數(shù)較高,水溶性較好以及結(jié)構(gòu)易修飾等特點(diǎn)。目前有眾多研究者報(bào)道該類化合物具有較好的光動(dòng)力療效。

 
有研究者報(bào)道了亞甲基藍(lán) (MB) 具有良好的光動(dòng)力抗皮膚孢子絲菌作用。通過向病人注射 1% MB,30 分鐘后進(jìn)行光照 2 小時(shí),每周 2 次,進(jìn)行 6 次治療后結(jié)果如圖四 (b),并 1 年后隨訪,沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。
 

圖 2. a:革蘭氏染色:“雪茄體”;b:薩博羅瓊脂:“鹽和胡椒”菌落;

c:右臂皮膚孢子絲菌病結(jié)節(jié);d:在六次 MB-PDT 治療后的結(jié)果[4]。

 
研究者報(bào)道了一種新型吡啶嵌入吩噻嗪染料 (compound 5),其單線態(tài)氧產(chǎn)率是亞甲基藍(lán) (MB) 的 40 倍左右。在治療 HT29 癌細(xì)胞具有顯著的光療指數(shù) (PI=53.8),且對正常細(xì)胞基本無毒副作用,是一類具有潛在前景的光敏藥物。
 

圖 3. a:PBS 組、化合物 5 單獨(dú)治療組和化合物 5-PDT 治療組治療前后的圖像;b:不同時(shí)間段腫瘤相對體積;數(shù)據(jù)表示為平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差 (n=5);c:器官的 hematoxylin 和伊紅 (H&E) 染色[5]
 

吩噁嗪衍生物與吩噻嗪結(jié)構(gòu)相似,近年來許多研究表明,將對母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,能夠使其具有良好的光學(xué)性能和生物學(xué)性能。

 

研究者報(bào)道了 5 種新型吩噁嗪衍生物。研究發(fā)現(xiàn),該 5 個(gè)化合物最大吸收長均在 650  nm。生物測試表明,PS1 和 PS4 對 4T1 癌細(xì)胞和 NIH-3T3 具有顯著的光動(dòng)力效果,且在黑暗條件下,對細(xì)胞基本無毒性,可作為值得推廣的新型抗癌光敏劑。

 

 

BODIPY 具有良好的共軛體系且結(jié)構(gòu)易修飾,目前科研人員主要從 meso-位、meso-位氮原子、鹵素原子以及其他基團(tuán)引入合成 BODIPY 衍生物,提高其光學(xué)性能和 ROS 的生成,最終提高光動(dòng)力抗腫瘤效果。

 
如有研究人員設(shè)計(jì)合成出三種 BODIPY 衍生物,將其封裝在cRGD納米膠束中 (cRGD-Br2BDP NP、cRGD-NMe2Br2BDP NP、cRGD-NEt2Br2BDP NP) 形成三種納米探針。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,cRGD-NEt2Br2BDP NP暗毒性小,光毒性強(qiáng),且可以靶向U87MG荷瘤細(xì)胞,并被生理酸性pH激活產(chǎn)生熒光,能夠?qū)崟r(shí)、原位地反映治療效果。
 

圖 4. PDT 療效的現(xiàn)場實(shí)時(shí)自我監(jiān)測
a:cRGD-NEt2Br2BDP NP 對 U87MG 荷瘤小鼠皮下 PDT 和治療監(jiān)測。注射后 8h,對左側(cè)小鼠的腫瘤進(jìn)行 808 nm 照射;b:含或不含 PDT 的 U87MG 皮下荷瘤小鼠的時(shí)間依賴性 T/N 組織比率;c:經(jīng) PDT 或未經(jīng) PDT 治療的小鼠的 腫瘤組織的 H&E 染色圖像[7]。
 
總結(jié):
 
光動(dòng)力療法不僅可用于抗腫瘤,也可以應(yīng)用于細(xì)胞成像以及熒光探針。但是目前已上市的光敏劑數(shù)目有限,遠(yuǎn)不能推動(dòng) PDT 在生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展,因此需要設(shè)計(jì)開發(fā)更多光敏劑來推動(dòng)其發(fā)展,為人類創(chuàng)造價(jià)值。
 

相關(guān)產(chǎn)品

Hematoporphyrin

Hematoporphyrin 是一種光敏劑,是血紅素結(jié)合蛋白親和色譜底物。當(dāng)暴露于紅光下時(shí),Hematoporphyrin 可以誘導(dǎo) U87 膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡,并降低體內(nèi)腫瘤的生長。

Verteporfin (CL 318952)

Verteporfin (CL 318952) 是一種用于光動(dòng)力療法的光敏劑,用于消除與年齡相關(guān)的黃斑變性等疾病相關(guān)的眼內(nèi)異常血管。Verteporfin 是一種 YAP 抑制劑,可破壞 YAP-TEAD 相互作用。

Pyropheophorbide-a (Ppa)

Pyropheophorbide-a (Ppa) 是用于腫瘤光動(dòng)力療法 (PDT) 的光敏劑。

Zinc phthalocyanine

Zinc phthalocyanine 廣泛應(yīng)用于工業(yè) (催化劑、光導(dǎo)體) 和生物醫(yī)學(xué) (光動(dòng)力療法、PDT)。Zinc phthalocyanine 可用于 cyclohexane 的光氧化。

JF646,Tetrazine

JF646,Tetrazine,一種紅色熒光染料包含 tetrazine 基團(tuán)。JF646,Tetrazine 可用于細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)中。

PPA-904

PPA-904 是一種特異性的吩噻嗪光敏劑 (photosensitizer),用于光動(dòng)力治療 (PDT) 研究,尤其是在動(dòng)物模型皮膚利什曼病的局部應(yīng)用。

Methylene blue (Basic Blue 9)

Methylene blue (Basic Blue 9) 是一種血管加壓劑,在醫(yī)療中通常用作染料。Methylene blue 是一種光敏劑,可用于高鐵血紅蛋白血癥,神經(jīng)退行性疾病和異環(huán)磷酰胺引起的腦病的研究。


MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào),我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。

 

參考文獻(xiàn)


1. Sobotta L, Skupin-Mrugalska P, Piskorz J, et al. Porphyrinoid photosensitizers mediated photodynamic inactivation against bacteria [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 175: 72-106.

2. Gao Y H, Li M Y, Sajjad F, et al. Synthesis and pharmacological evaluation of chlorin derivatives for photodynamic therapy of cholangiocarcinoma [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 189: 112049-112062.

3. J. C. Kennedy and R. H. Pottier. Endogenous protoporphyrin IX, a clinically useful photosensitizer for photodynamic therapy [J]. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 1992, 14: 275-292.

4. AJ García-Malinis, Beamonte A M, Sopena L T, et al. Cutaneous sporotrichosis treated with methylene blue-daylight photodynamic therapy [J]. Journal of the European Academy of Dermatology & Venereology Jeadv, 2017.

5. Xiao Q C, Lin H, Wu J, et al. Pyridine-embedded phenothiazinium dyes as

lysosome-targeted photosensitizers for highly efficient photodynamic antitumor therapy [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(9): 4896-4907.

6. Zhang J, Wellington T, Victor M, et al. Synthesis and Evaluation of New Potential Benzo[a]phenoxazinium Photosensitizers for Anticancer Photodynamic Therapy [J]. Molecules, 2018, 23(6):1436-1448.

7. Su M, Yan X, Guo X, et al. A pH-activatable and aniline-substituted photosensitizer for near-infrared cancer theranostics [J]. Chemistry Science, 2015, 10(6): 5969-5977.
來源:上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司
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標(biāo)簽: 腫瘤
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