靶向腫瘤代謝在癌癥治療中的應(yīng)用
腫瘤代謝的起源在于奧托·沃伯格 (Otto Warburg) 的假設(shè)，他也因發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合物 IV 而獲得 1931 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。Warburg 觀察到，與正常組織相比，體外癌組織切片使用大量葡萄糖生成乳酸 (即使在有氧的情況下也是如此)，這種現(xiàn)象稱為有氧糖酵解或 Warburg 效應(yīng)。從此，拉開了腫瘤代謝的研究大門，為腫瘤靶向治療提供了新方向。
腫瘤具有遺傳和組織學(xué)異質(zhì)性，但惡性腫瘤似乎涉及一些途徑的共同誘導(dǎo)，以支持合成代謝、分解代謝和氧化還原平衡等核心功能。這些途徑的誘導(dǎo)可以通過影響癌細(xì)胞的信號通路進(jìn)行調(diào)節(jié)。
如下圖 1 所示，腫瘤細(xì)胞中 mTORC1 異常激活，其誘導(dǎo)合成代謝生長途徑，導(dǎo)致核苷酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成。p53 等抑癌基因的缺失或 MYC 等癌基因的激活通過調(diào)節(jié)代謝基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)一步促進(jìn)合成代謝。當(dāng)然，代謝途徑也可以通過調(diào)節(jié)活性氧 (ROS)、乙酰化和甲基化來控制信號傳導(dǎo)。
圖 1. 調(diào)節(jié)腫瘤代謝的信號通路[7]
在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中，需要氧化還原的平衡狀態(tài)。一個典型的氧化還原平衡模型是：當(dāng)腫瘤發(fā)生時，癌細(xì)胞的代謝活性增加，導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生增加，隨后，激活支持癌細(xì)胞增殖、存活和代謝適應(yīng)的信號通路。因此，為了防止活性氧的毒性損傷，腫瘤細(xì)胞通過代謝途徑增加其抗氧化能力，以協(xié)助腫瘤進(jìn)展。
腫瘤微環(huán)境中，除了營養(yǎng)有限性和酸性條件的變化，另一個特征是含有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的不同細(xì)胞類型。
如圖 2 所示，腫瘤微環(huán)境中的不同細(xì)胞類型，包括：基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞等，他們具有不同的代謝需求。腫瘤微環(huán)境的營養(yǎng)有限且呈酸性。在營養(yǎng)素可用性較低時，癌細(xì)胞利用溶酶體和相鄰間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行的巨胞飲作用或自噬激活可產(chǎn)生代謝物，維持核苷酸合成和癌細(xì)胞存活。與此同時，癌細(xì)胞釋放的代謝物通過限制營養(yǎng)素 (特別是氨基酸）來促進(jìn)免疫抑制性免疫細(xì)胞并抑制細(xì)胞毒性 CD8+T 細(xì)胞的功能。
圖 2. 腫瘤微環(huán)境內(nèi)細(xì)胞的代謝串?dāng)_[8]
腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡的一大原因之一。在過去幾年中，腫瘤代謝研究的一個新興方向是腫瘤轉(zhuǎn)移�？傮w來說，這方面的研究報(bào)道還相對較少。對于該領(lǐng)域來說，破譯轉(zhuǎn)移和定植于遠(yuǎn)端器官的細(xì)胞代謝脆弱性至關(guān)重要。
轉(zhuǎn)移是指將原發(fā)性癌細(xì)胞傳播到遠(yuǎn)端器官定植的生物學(xué)過程，腫瘤代謝的改變與轉(zhuǎn)移的多個步驟密切相關(guān)，例如：腫瘤細(xì)胞對基底膜的侵襲、細(xì)胞遷移到周圍的血管系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)；在循環(huán)中生存；以及血管系統(tǒng)的外滲和繼發(fā)腫瘤部位的定植等。
如圖 3 所示，代謝產(chǎn)物，例如甲基丙二酸 (MMA)，可以控制腫瘤細(xì)胞侵入和遷移到周圍循環(huán)系統(tǒng) (即血管內(nèi))。代謝途徑：例如通過減輕 ferroptosis 的途徑，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中的存活。此外，血管系統(tǒng)的外滲和繼發(fā)腫瘤部位的定植也需要改變代謝，使癌細(xì)胞適應(yīng)新的營養(yǎng)環(huán)境。
圖 3. 代謝調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的多個步驟[8]
腫瘤代謝可以有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長、遷移和侵襲等關(guān)鍵的生物學(xué)過程。那么，通過抑制腫瘤細(xì)胞的代謝途徑，可以有效的阻止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此，靶向腫瘤代謝是一個非常有前途的治療手段。
值得注意的是，靶向腫瘤代謝 (特別是轉(zhuǎn)移形成)，可能會導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生系統(tǒng)性效應(yīng)。盡管如此，靶向腫瘤微環(huán)境 (例如，腫瘤血管系統(tǒng)、免疫抑制細(xì)胞和癌細(xì)胞等) 的代謝特征也可以實(shí)現(xiàn)有益的效果。如圖 4 所示，雖然藥物可以損害 CD4+T 細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等，但是同時殺傷轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞和免疫抑制性細(xì)胞并激活 CD8+T 細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果。
圖 4. 腫瘤微環(huán)境中的靶向代謝[9]
總結(jié)：
代謝重編程使腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生足夠的 ATP 作為能量來源，同時維持氧化還原平衡，并生物合成腫瘤細(xì)胞生存、生長和增殖所必需的物質(zhì)。代謝重編程還有助于腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸和轉(zhuǎn)移侵襲。
因此，利用腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的代謝差異，靶向腫瘤代謝成為一種有前途的抗癌策略。我們相信，根據(jù)腫瘤代謝的新見解，不斷提出新的治療策略，攻克癌癥指日可待。
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相關(guān)產(chǎn)品 |
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Linrodostat (BMS-986205) 是一種不可逆的 IDO1 選擇性抑制劑，在晚期癌癥中具有良好的藥理活性。 |
參考文獻(xiàn)
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