今天和大家見面的是Gstm1基因敲除小鼠。

Gstm1基因
該基因編碼mu類谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶。mu類酶通過與谷胱甘肽結(jié)合，可在親電子化合物（包括致癌物、治療藥物、環(huán)境毒素和氧化應(yīng)激產(chǎn)物）的解毒中發(fā)揮作用。研究表明，編碼mu類酶的基因位于染色體1p13.3上，具有高度的多態(tài)性。該基因的突變會改變個(gè)體對致癌物和毒素的易感性，并會影響某些藥物的毒性和功效。該基因的敲除與多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其機(jī)制可能是由于機(jī)體對環(huán)境毒素和致癌物的易感性增加。
 

表1. Gstm1的基本信息
備注：標(biāo)有√的意為賽業(yè)紅鼠資源庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

Gstm1基因敲除
2017年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Gstm1基因敲除純合小鼠對1,2-二氯-4-硝基苯的代謝能力降低，不同等位基因敲除的純合小鼠行為異常，且對丙戊酸的反應(yīng)發(fā)生變化，小腦中的血清素和多巴胺水平升高。研究人員通過在1~5號外顯子內(nèi)插入loxP-Neo-loxP元件導(dǎo)致Gstm1基因被破壞。基因敲除小鼠小腦中血清素、多巴胺較WT小鼠顯著升高，經(jīng)丙戊酸治療后血清素、多巴胺含量降低（表2）^[5]。
 

表2. Gstm1基因敲除純合小鼠小腦神經(jīng)化學(xué)^[5]。

2006年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Gstm1敲除純合與雜合小鼠肝臟和腎臟谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）對1-氯-2,4-二硝基苯 (CDNB)的活性及GST對1,2-二氯-4 硝基苯 (DCNB) 的活性顯著降低（圖3）^[6]。
 

圖1. Gstm1敲除小鼠肝臟和腎臟細(xì)胞溶質(zhì)樣本中的GST-C和GST-D活性^[6]。（空心條、灰色條和實(shí)心條分別表示野生型、雜合子和純合子）
 

小結(jié)
小鼠Gstm1基因功能的喪失與多種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這可能是由于對環(huán)境毒素和致癌物的易感性增加。鑒于石棉沉著癥與口腔白斑都是環(huán)境誘導(dǎo)所致并會進(jìn)一步惡化為腫瘤，所以這些Gstm1敲除小鼠可能為此類病癥表型的藥理學(xué)研究提供重要的動物模型。

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