在飼養(yǎng)小鼠的過(guò)程中，我們常常
會(huì)遇到以下場(chǎng)景：
1、鼠群中的小鼠通常有黑色的被毛，但是在最后一窩中，有只小鼠的被毛上卻有一個(gè)小白點(diǎn)。雖然不打算用它開(kāi)展繁育或?qū)嶒?yàn)，但還是覺(jué)得這種情況有點(diǎn)奇怪 
2、我的鼠群中沒(méi)有足夠多的對(duì)照小鼠，所以只能從另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室鐵子那里拿到一些同品系小鼠 
3、接手了2年前離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室的博士后的一個(gè)基因敲除小鼠種群
 
如果以上描述你有一條“中招”，那么就要警惕起來(lái)，說(shuō)明你的實(shí)驗(yàn)可能會(huì)受到遺傳漂變的影響！
  
   
遺傳漂變是指基因組DNA的自發(fā)變化，可能在小鼠繁育的任何世代出現(xiàn)。漂變以DNA復(fù)制或修復(fù)錯(cuò)誤的形式出現(xiàn)，這些錯(cuò)誤會(huì)在生殖細(xì)胞中傳遞。
 
遺傳漂變可能以微小的、看似微不足道的方式發(fā)生；也可以突然產(chǎn)生顯著變化并造成巨大的影響。
  
遺傳漂變發(fā)生時(shí)，品系的表型和實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能都會(huì)發(fā)生改變。遺傳漂變的發(fā)生不易感知，大多數(shù)時(shí)候，我們都忽視了它的存在。
 
有時(shí)您知道發(fā)生了遺傳漂變，而大多數(shù)時(shí)候，您并不知道。
 
    
遺傳漂變的是否具有危害性，取決于需要問(wèn)詢的對(duì)象，但毫無(wú)疑問(wèn)的是，大多數(shù)研究人員都不希望他們的小鼠基因組發(fā)生遺傳漂變。
 
帶有小白點(diǎn)的黑色小鼠（示例1）就是一個(gè)簡(jiǎn)單的視覺(jué)提示，表明鼠群中發(fā)生了遺傳漂變。
  
有些人可能認(rèn)為這種被毛變化不是什么大事，但是，一些被毛突變其實(shí)會(huì)產(chǎn)生其他表型后果，例如免疫力或生育力變化（圖1），這對(duì)我們的實(shí)驗(yàn)有著很大的影響。 圖 1：這些Kit突變?cè)?0世紀(jì)30年代和40年代，在不同的繁育鼠群中自發(fā)出現(xiàn)。除色素形成方面的可見(jiàn)缺陷外，Kit基因的突變會(huì)導(dǎo)致免疫力和生育力缺陷。
 
另外，如果發(fā)生的遺傳漂變沒(méi)有引起明顯的表型怎么辦？
 
一個(gè)真實(shí)的案例：
    
   
通過(guò)遺傳漂變，小鼠基因組在20個(gè)連續(xù)近交世代中積累了足夠大的變化，可以視彼此為亞系。20個(gè)近交世代可以在大約五年的時(shí)間內(nèi)發(fā)生，就實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性而言，這樣的速度很快。沒(méi)有人愿意面對(duì)這樣的情況：在上一個(gè)資助周期中有效的結(jié)果現(xiàn)在卻可能由于遺傳漂變而無(wú)效。
 
那些與同事共用小鼠的研究人員（示例2），需要意識(shí)到小鼠的來(lái)源很重要。
 
如果兩位研究人員分別從JAX購(gòu)買(mǎi)FVB小鼠和從其他供應(yīng)商處購(gòu)買(mǎi)FVB小鼠，那么這些FVB小鼠屬于不同的亞系，并且預(yù)計(jì)其基因組會(huì)存在很大的差異。
 
即使兩位研究人員都是利用JAX的小鼠開(kāi)始構(gòu)建FVB鼠群，但兩人的鼠群事實(shí)上一直保持著彼此隔離的狀態(tài)，經(jīng)過(guò)多年獨(dú)立繁育的累積遺傳差異相加，可能會(huì)得到不同的亞系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也許就不一樣了（圖2）。 圖2：在20代連續(xù)近親交配后，形成小鼠亞系。雖然這些實(shí)驗(yàn)室各自的繁育世代都沒(méi)有超過(guò)20代，但實(shí)驗(yàn)室A與實(shí)驗(yàn)室B的小鼠之間相隔20代，可能得出不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
 
    
遺傳漂變無(wú)法防止嗎？也并不是如此。一些科學(xué)發(fā)現(xiàn)表明實(shí)驗(yàn)并非必然會(huì)受遺傳漂變的影響，只要主動(dòng)采取一些針對(duì)遺傳漂變的措施即可。
 
完全防止漂變的唯一辦法是停止繁育小鼠（如果想要繼續(xù)使用小鼠作為模式生物，那么這種方法并不適用）。
 
為長(zhǎng)期維持和保險(xiǎn)起見(jiàn)，可以考慮冷凍保存小鼠。
萬(wàn)一發(fā)生漂變，就可以利用冷凍庫(kù)復(fù)蘇該品系和原來(lái)的表型。
 
另一種方法是：
通過(guò)回交到合適的近交系或混合遺傳背景，“更新”品系的遺傳背景。在基因敲除繁育鼠群中（示例3），如果每5-10個(gè)繁育世代更新一次品系的遺傳背景，將會(huì)降低遺傳漂變積累的風(fēng)險(xiǎn)。
 
當(dāng)然，只有在追蹤譜系信息和已發(fā)生的近交世代數(shù)時(shí)，才能知道何時(shí)需要更新。為了確保更新時(shí)涵蓋性染色體，可以嘗試以下回交方法（圖3）： 圖3：為確保性染色體適當(dāng)回交或更新以最大程度減少遺傳漂變：
▲1 利用“已漂變”鼠群中的純合雌性小鼠（藍(lán)色XX染色體）與來(lái)自值得信賴的供應(yīng)商提供的近交系雄性小鼠（紅色XY染色體）進(jìn)行繁育，產(chǎn)生雜合幼仔 （N1）。
▲2 在下一代，利用N1雜合雄性小鼠（藍(lán)色X，紅色Y）與來(lái)自值得信賴的供應(yīng)商提供的近交系雌性小鼠（紅色XX）交配，產(chǎn)生N2回交小鼠。
▲3 重復(fù)步驟2：利用N2雜合雄性小鼠（現(xiàn)在攜帶紅色XY）與近交系雌性小鼠（紅色XX）交配，產(chǎn)生N3回交小鼠。
▲4 最后，將雌性與雄性N3雜合小鼠（現(xiàn)在所有性染色體均呈紅色，并“經(jīng)過(guò)更新”）交配，重新獲得純合小鼠（未顯示）。
 
    
值得注意的是，只有使用由值得信賴的供應(yīng)商提供的近交系小鼠品系時(shí)，更新才能夠提供幫助，該供應(yīng)商會(huì)采用鼠群管理策略減少遺傳漂變對(duì)其鼠群的影響（例如我們的遺傳穩(wěn)定項(xiàng)目）。
 
正確更新和回交品系需要一段時(shí)間，但是通過(guò)確保鼠群基因組穩(wěn)定并且隨時(shí)間推移獲得可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，將在競(jìng)爭(zhēng)中居于領(lǐng)先地位。
 
最后，太多的科學(xué)出版物缺少有關(guān)如何設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析研究的關(guān)鍵信息。當(dāng)發(fā)表研究成果時(shí)，請(qǐng)務(wù)必使用正確的品系命名并加入有關(guān)繁育策略的詳細(xì)描述。
 
我們無(wú)法防止遺傳漂變的發(fā)生，但是通過(guò)加入詳細(xì)信息（例如亞系和鼠群管理策略）可以造福整個(gè)科研界，提高研究的可重復(fù)性。