起源：
習(xí)得性無助現(xiàn)象最早在20世紀(jì)60年代初由Mowrer博士的一名研究生Richard L. Solomon觀察到的，當(dāng)時(shí)他在測試經(jīng)典巴甫洛夫條件作用和工具學(xué)習(xí)這兩個(gè)過程在原則上是否可以分離和獨(dú)立。他觀察到，適度延長不可控的創(chuàng)傷事件經(jīng)歷會導(dǎo)致后來意想不到的行為變化。之后，Overmier和Seligman于1968年開展了著名的實(shí)驗(yàn)：起初把狗關(guān)在籠子里，只要鈴聲一響，就對它進(jìn)行電擊，狗關(guān)在籠子里逃避不了電擊，多次實(shí)驗(yàn)后，鈴聲一響，還沒進(jìn)行電擊，狗就伏倒在地開始呻吟和顫抖，即使把籠門打開，狗也不會逃走了。他們得出結(jié)論：將受試動(dòng)物數(shù)小時(shí)內(nèi)暴露于一個(gè)無法控制的創(chuàng)傷刺激事件中3-5分鐘，會導(dǎo)致受試動(dòng)物行為應(yīng)對、聯(lián)想學(xué)習(xí)和情緒表達(dá)方面的顯著缺陷，他們將這些現(xiàn)象稱為習(xí)得性無助。

應(yīng)用：
習(xí)得性無助是常見的抑郁模型，常用于轉(zhuǎn)基因、行為干預(yù)和藥理學(xué)研究的抗抑郁的有效性驗(yàn)證

關(guān)鍵因素：
習(xí)得性無助源于厭惡刺激（如電擊）的不可控或不可避免的性質(zhì)，而不是厭惡刺激本身。為此在有些文獻(xiàn)中，會將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為三組^[1]，分別為可回避電擊組、不可回避電擊組、非電擊組 ，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明只有不可回避電擊組的老鼠會出現(xiàn)習(xí)得性無助的行為表現(xiàn)。根據(jù)電擊可回避的方式不同，可分為穿梭回避電擊、壓桿停止電擊等。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，小鼠實(shí)驗(yàn)中，穿梭逃避的數(shù)據(jù)更好^[2]。

常用的習(xí)得性無助模型有2種^[3]：

1. 急性習(xí)得性無助(acute learned helplessness)，通過讓動(dòng)物遭受不可避免和不可預(yù)測的電擊而誘發(fā)；
2. 先天性習(xí)得性無助癥(congenital learned helplessness)，通過挑選急性習(xí)得性無助的動(dòng)物品系選擇性繁育而來。

以急性習(xí)得性無助模型為例，分別介紹兩篇高分文獻(xiàn)中的大小鼠實(shí)驗(yàn)方案。
實(shí)驗(yàn)材料：
動(dòng)物若干（實(shí)驗(yàn)成功率約為60%，所以需要提前計(jì)算造模動(dòng)物數(shù)量）、Panlab穿梭箱系統(tǒng)（包含隔音箱、電擊發(fā)生器、檢測軟件等）
 

實(shí)驗(yàn)流程：

整個(gè)完整的習(xí)得性無助實(shí)驗(yàn)分為造模時(shí)期和檢測時(shí)期，研究表明在造模結(jié)束后的24-48h內(nèi)動(dòng)物習(xí)得性無助表型顯著，72h小時(shí)后有所衰退，超過80%的無助動(dòng)物在至少1周內(nèi)仍處于習(xí)得性無助狀態(tài)^[2]。

1、小鼠^[4]

造模時(shí)期：
實(shí)驗(yàn)組：為期5天；將小鼠放入穿梭箱的一側(cè)（單側(cè)箱體尺寸：長20cm*寬17cm*高20cm），關(guān)閉中間隔層的門；之后給予小鼠70次無法逃避的足底電擊，電擊強(qiáng)度為0.5mA；電擊持續(xù)時(shí)間為3s，電擊的間隔時(shí)間（ITIs）為15s（或隨機(jī)間隔5-15s）；

對照組：來自于實(shí)驗(yàn)組的同籠小鼠，將小鼠放入穿梭箱的一側(cè)，關(guān)閉中間隔層的門，與實(shí)驗(yàn)組同等時(shí)間處理（與實(shí)驗(yàn)組平行進(jìn)行）。

檢測時(shí)期：
將造模后的小鼠放入隔層門打開的穿梭箱中，讓其在穿梭箱兩側(cè)自由探索3分鐘，然后關(guān)閉隔層的門。此階段包括30次電擊測試，每個(gè)電擊間隔30秒。每次電擊試驗(yàn)開始前，隔層的門都會升起來，緊接著給予強(qiáng)度0.5mA、持續(xù)時(shí)間為15s的電擊，當(dāng)動(dòng)物穿梭至另一側(cè)時(shí)，則電擊終止。檢測動(dòng)物從電擊的一側(cè)穿梭至無電擊的另一側(cè)所需的潛伏期（若動(dòng)物未穿梭，則記錄為逃避失敗，且以15秒作為逃避潛伏期）。造模成功的動(dòng)物，逃避失敗率顯著提高，且平均逃避潛伏期顯著增長。

2、大鼠^[3]
造模時(shí)期：
實(shí)驗(yàn)組：為期5天；將大鼠放入穿梭箱的一側(cè)（單側(cè)箱體尺寸：長30cm*寬25cm*高30cm），關(guān)閉中間隔層的門；40分鐘內(nèi)給予120次不可控?zé)o法逃避的足底電擊，電擊強(qiáng)度為0.8mA；每次電擊的持續(xù)時(shí)間隨機(jī)在5s-15s不等，且電擊的間隔時(shí)間（ITIs）也不可預(yù)測；

對照組：來自于實(shí)驗(yàn)組的同籠大鼠，將大鼠放入穿梭箱的一側(cè)，關(guān)閉中間隔層的門，放置40分鐘（與實(shí)驗(yàn)組平行進(jìn)行）。

檢測時(shí)期：
將造模后的大鼠放入穿梭箱內(nèi)，打開中間隔層的門，允許動(dòng)物在穿梭箱中探索5分鐘；隨后給予30次足底電擊（電擊強(qiáng)度為1.2mA，持續(xù)時(shí)間為10秒，隨機(jī)ITIs為24±12秒）進(jìn)行習(xí)得性無助行為評估，每次電擊開始時(shí)穿梭箱的門將自動(dòng)升起，如果動(dòng)物完全穿越到籠子的另一邊，足底電擊終止。評估標(biāo)準(zhǔn)：如果動(dòng)物在10秒的電擊中沒有逃避，則記錄為逃避失敗；如果動(dòng)物在10秒的電擊時(shí)間內(nèi)穿到箱子另一側(cè)，則測量平均逃避潛伏期。造模成功的動(dòng)物，逃避失敗率顯著提高，且平均逃避潛伏期顯著增長。

【參考文獻(xiàn)】

1. H Anisman et al. Rodent models of depression: learned helplessness induced in mice. Current protocols in neuroscience.doi: 10.1002/0471142301.ns0810cs14(2001)
2. Chourbaji, S. et al. Learned helplessness: Validity and reliability of depressive-like states in mice. Brain Research Protocols 16, 70-78, doi 10.1016/j.brainresprot.2005.09.002 (2005).
3. Li, B. et al. Synaptic potentiation onto habenula neurons in the learned helplessness model of depression. Nature 470, 535-539, doi:10.1038/nature09742 (2011).
4. Brachman, R. A. et al. Ketamine as a Prophylactic Against Stress-Induced Depressive-like Behavior. Biol Psychiatry 79, 776-786, doi:10.1016/j.biopsych.2015.04.022 (2016).