細(xì)胞遷移和內(nèi)滲在癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤向體內(nèi)繼發(fā)部位擴(kuò)散的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。遷移細(xì)胞要想進(jìn)入體內(nèi)（即進(jìn)入循環(huán)），必須穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層，并抵抗來(lái)自循環(huán)血液的剪切應(yīng)力，這種剪切應(yīng)力被認(rèn)為對(duì)腫瘤細(xì)胞有害。盡管內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞連接的破壞被認(rèn)為是血管內(nèi)滲的關(guān)鍵介質(zhì)，但在斑馬魚模型中發(fā)現(xiàn)人類腫瘤細(xì)胞僅在血管系統(tǒng)被重塑的位置而不是在完整的血管中滲入。

腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲通常發(fā)生在腫瘤附近，在那里血管生成誘導(dǎo)的毛細(xì)血管芽生長(zhǎng)且剪切應(yīng)力相對(duì)較低（0.2-6 dyne /cm2）。人們普遍認(rèn)為，由于低切應(yīng)力有助于腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中存活，因此內(nèi)滲優(yōu)先發(fā)生在流體流動(dòng)減少的區(qū)域。

基于此，來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)化學(xué)與生物分子工程系、加拿大阿爾伯塔大學(xué)腫瘤學(xué)系、西班牙龐培法布拉大學(xué)分子生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室等領(lǐng)域的專家學(xué)者進(jìn)行了深入研究，提供了基于正常（非癌性）或腫瘤細(xì)胞從遷移到內(nèi)滲過(guò)程中感知和響應(yīng)剪切應(yīng)力的分子解釋。該團(tuán)隊(duì)將瞬時(shí)受體電位 melastatin 7 (TRPM7) 確定為關(guān)鍵的流體剪切傳感器，并進(jìn)一步闡明了 TRPM7 感知下游的信號(hào)通路。

為了確定細(xì)胞如何對(duì)流體剪切作出反應(yīng)，該實(shí)驗(yàn)?zāi)�擬了從遷移到內(nèi)滲的過(guò)渡過(guò)程，控制流體流動(dòng)以產(chǎn)生規(guī)定的剪切應(yīng)力水平，范圍從 0 dyne/cm2（靜態(tài)條件）到 0.5 和 5 dyne/cm2（圖 1）。結(jié)果表明，在固定的剪切速率下，成纖維細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的程度隨著剪切應(yīng)力的增加而增加，表明細(xì)胞感知并響應(yīng)施加的力和剪切應(yīng)力。

然后為了闡明 Ca2+ 信號(hào)在剪切誘導(dǎo)的方向變化中的作用，遷移成纖維細(xì)胞裝載了鈣指示染料 Fluo-4 Direct。最終數(shù)據(jù)表明，雖然正常的成纖維細(xì)胞可以在封閉的微道內(nèi)遷移，但它們會(huì)主動(dòng)感知剪切流，并通過(guò) Ca2+ 依賴性途徑避免內(nèi)滲。

接下來(lái)，研究表明，相對(duì)于正常對(duì)照組，癌細(xì)胞對(duì)剪切應(yīng)力的敏感性較低，并發(fā)現(xiàn) TRPM7 是關(guān)鍵的剪切應(yīng)力傳感器。相對(duì)于 HT-1080 纖維肉瘤細(xì)胞，正常成纖維細(xì)胞對(duì)剪切應(yīng)力的敏感性增強(qiáng)歸因于它們更高的 TRPM7 表達(dá)和活性水平。
 

最后，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，剪切應(yīng)力通過(guò)質(zhì)膜變形激活 TRPM7 ，并觸發(fā)細(xì)胞外 Ca2+ 內(nèi)流，從而上調(diào) RhoA/肌球蛋白-II 收縮性，并同時(shí)通過(guò)鈣調(diào)蛋白/IQGAP1/Cdc42 通路破壞細(xì)胞前-后極性，從而最終介導(dǎo)遷移方向的逆轉(zhuǎn)。
 

近年來(lái)的研究表明，機(jī)械力敏感離子通道是細(xì)胞探測(cè)其物理微環(huán)境的重要元素，使細(xì)胞具有在非受限環(huán)境下遷移、入侵和增殖的優(yōu)勢(shì)。該研究報(bào)道了正常的成纖維細(xì)胞如何使用TRPM7機(jī)械敏感陽(yáng)離子通道來(lái)檢測(cè)和避免剪切應(yīng)力，從而保護(hù)它們不進(jìn)入血液，并提出癌細(xì)胞通過(guò)降低TRPM7活性和/或其下游信號(hào)通路來(lái)抑制這一機(jī)制。這項(xiàng)研究為剪應(yīng)力及其傳感器TRPM7在腫瘤細(xì)胞中的作用提供了一種機(jī)械解釋。

參考文獻(xiàn)：Yankaskas CL, Bera K, Stoletov K, Serra SA, Carrillo-Garcia J, Tuntithavornwat S, Mistriotis P, Lewis JD, Valverde MA, Konstantopoulos K. The fluid shear stress sensor TRPM7 regulates tumor cell intravasation. Sci Adv. 2021 Jul 9;7(28):eabh3457. doi: 10.1126/sciadv.abh3457. PMID: 34244134; PMCID: PMC8270498.