早在 2016 年，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永教授團(tuán)隊(duì)就曾與加州大學(xué)戴維斯分校的陳宏武教授合作，首次發(fā)現(xiàn)核激素受體 RORγ 是作用于雄激素受體 AR 上游的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，直接調(diào)控雄激素受體 AR 的表達(dá)。因此，RORγ 成為前列腺癌治療的新靶標(biāo)。2019 年 4 月 9 日，許永教授課題組發(fā)現(xiàn)新型 RORγ 受體反向激動(dòng)劑—XY101，并將該研究成果發(fā)表在新藥研發(fā)知名國(guó)際期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上。新型小分子化合物的研發(fā)過程總是歷經(jīng)千辛萬(wàn)苦，接下來(lái)就和小編一起拜讀一下大作吧~

圖1.  新型RORγ 反向激動(dòng)劑—XY101

視黃酸受體-孤兒受體γ(RORγ)，是核受體超家族中的一員,是一種配基依賴型的轉(zhuǎn)錄因子。RORγ 調(diào)節(jié) Th17 免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子白介素-17（IL-17；interleukin-17）和白介素-22（IL-22；interleukin-22）的功能。由于 RORγ 在多種重要炎癥通路都發(fā)揮著相應(yīng)的生物學(xué)功能。因此，現(xiàn)已開發(fā)了多種 RORγ 受體反向激動(dòng)劑。

Zhang Y等，利用組合片段、替換基團(tuán)的方式優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，共合成了 36 種相關(guān)小分子化合物。在眾多化合物中，發(fā)現(xiàn)了 XY101（化合物 27），能夠顯著的抑制 RORγ 的轉(zhuǎn)錄活性（ IC₅₀  = 30 nM），并對(duì)其他的核受體無(wú)明顯抑制作用（如圖2.所示）。

圖2.RORγ 反向激動(dòng)劑—XY101 結(jié)構(gòu)圖

 據(jù)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，化合物 XY101 可以抑制多種前列腺癌細(xì)胞的增殖與克隆形成，同時(shí)可有效抑制前列腺癌細(xì)胞中 AR、AR-v7 和 AR 調(diào)控的下游基因 PSA 等以及 ERG 和 MYC 等癌基因的表達(dá)（如圖3.所示）。

圖3.XY101 體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果

隨后，研究人員對(duì)化合物 27 的體內(nèi)生物學(xué)效力進(jìn)行了檢測(cè)。在前列腺癌異種移植裸鼠（由 22Rv1 細(xì)胞誘導(dǎo)）模型中，以口服 XY101（10 mg/kg）和靜脈注射 XY101（2 mg/kg）的方式給予小鼠處理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，XY101 對(duì)前列腺癌小鼠表現(xiàn)出良好的藥效，能夠顯著抑制異種移植前列腺癌模型裸鼠中的腫瘤生長(zhǎng)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，XY101 具有優(yōu)越的選擇性、良好的代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)生物利用度（ T_1/2= 7.32 h， F = 59%）（如圖4.所示）。

圖4.XY101 可明顯抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)

參考文獻(xiàn)

Zhang Y,et al. Discovery and Characterization of XY101, a Potent, Selective, andOrally Bioavailable RORγ Inverse Agonist for Treatment of Castration-ResistantProstate Cancer (CRPC). J Med Chem. 2019 Apr 9. 

小M 的小思考：

高效性、選擇特異性、口服活性、代謝穩(wěn)定性，RORγ 受體反向激動(dòng)劑—XY101。每天沉浸在 MCE 上萬(wàn)種小分子化合物的海洋里的小 M ,聽聞此類化合物的出現(xiàn)也是很開心的呢~小M 在此迫切的希望，XY101能夠盡早進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，使更多的前列腺癌患者看到生的希望。

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http://www.medchemexpress.cn/Targets/ROR.html