目前已上市的三款兩性霉素脂質(zhì)體的對比及市場情況分析
本期AVT小編為大家系統(tǒng)聊一聊兩性霉素B脂質(zhì)體產(chǎn)品，早在上世紀(jì)90年代兩性霉素B脂質(zhì)體就有三款產(chǎn)品上市了，那么它們有什么區(qū)別？目前國內(nèi)外市場情況又如何呢？下面小編大家娓娓道來！
兩性霉素B（AmB）是一種大環(huán)多烯抗真菌抗生素，是某些致命性全身真菌感染唯一有效的治療藥物，然而其毒性也很大，因此，臨床應(yīng)用時必須從拯救生命的效益和可能發(fā)生的不良反應(yīng)危險性權(quán)衡考慮，這在很大程度上限制了該藥物的應(yīng)用。
兩性霉素B結(jié)構(gòu)如下：
脂質(zhì)體可改變AmB的體內(nèi)分布，從而極大的減輕腎毒性及其他副反應(yīng)的發(fā)生，是相對安全的AmB制劑。現(xiàn)在已上市的AmB脂質(zhì)體主要有AmBisome、Abelcet、Amphotec。下面小編一一為大家介紹這三款脂質(zhì)體產(chǎn)品。
1、Ambisome
Ambisome是由美國NeXstar公司研制的全球首個上市脂質(zhì)體制劑，而后被Gilead公司并購。其最先于1990年在歐洲上市，而后于1997年在美上市。上市多年，尚未被成功仿制。規(guī)格為50mg凍干品，原有效期3年，上市改進(jìn)后，模制瓶更新為管制瓶，凍干前體積也調(diào)整改善，產(chǎn)品效期延長至4年。作為全球第一款上市的脂質(zhì)體制劑，兩性霉素B脂質(zhì)體在制劑領(lǐng)域可以說是具有里程碑式意義的。
AmBisome是一種真正的單雙層脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體是封閉的球形囊泡，它是通過混合特定比例的兩親性物質(zhì)（如磷脂和膽固醇）形成的，當(dāng)它們在水溶液中水合時，它們會排列成多個同心雙層膜，然后通過使用均質(zhì)器對多層囊泡進(jìn)行微乳化形成單雙層脂質(zhì)體。
AmBisome由這些單層雙層脂質(zhì)體組成，兩性霉素B嵌入膜內(nèi)。 由于所用兩性物質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量，以及兩性霉素B分子中的親脂性部分，構(gòu)成了AmBisome脂質(zhì)體整體結(jié)構(gòu)的組成部分。脂質(zhì)體的示意圖描述如下：
Ambisome利用負(fù)電荷磷脂DSPG與兩性霉素B結(jié)構(gòu)中帶正電荷的海藻糖胺相結(jié)合將藥物穩(wěn)定包載，因此API兩性霉素B存在于磷脂雙分子膜上。處方中的膽固醇與藥物分子產(chǎn)生疏水作用。具體處方為HSPC:CHOL:DSPG:AmB = 2:1:0.8:0.4（摩爾比），產(chǎn)品粒徑在100nm左右。兩性霉素B脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。
Ambisome處方組成如下：
兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Ambisome，RLD,1990,凍干粉針)
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組分 |
兩性霉素B |
HSPC |
CHO HP |
DSPG |
α-生育酚 |
六水合琥珀酸鈉 |
蔗糖 |
復(fù)溶水 |
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用量/瓶 |
50mg |
213mg |
52mg |
84mg |
0.64mg |
27mg |
900mg |
12ml |
制備工藝簡略如下：
（1） 將兩性霉素B、HSPC、CHO HP、DSPG和生育酚用適當(dāng)有機(jī)溶劑溶解，55℃水浴旋蒸抽真空制膜，減壓除去有機(jī)溶劑，備用
（2） 蔗糖、六水合琥珀酸鈉用注射用水溶解，溶液調(diào)節(jié)PH至5~6，備用
（3） 將（2）加入（1）中，水化、分散，所得溶液過均質(zhì)機(jī)、微射流儀或者采用擠出器制備脂質(zhì)體，控制粒度小于100nm。
（4） 無菌過濾，分裝，冷凍干燥，即得兩性霉素B脂質(zhì)體AmBisome。
2、Abelcet
Abelcet實(shí)際為AmB的磷脂復(fù)合物混懸注射液，無菌、無熱原，黃色，外觀不透明，pH值為5-7。含AmB100mg/20ml/瓶。Elan產(chǎn)品，1995年在歐美上市。該復(fù)合物電鏡顯示為帶狀結(jié)構(gòu)。Abelcet由兩性霉素B與兩種磷脂以1:1的藥脂摩爾比復(fù)合而成。兩種磷脂DMPC和DMPG的摩爾比為7:3，每支20ml，每ml含5.0mg兩性霉素B，3.4mg DMPC，1.5mg DMPG，9.0mg氯化鈉。
兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Abelcet，RLD，1995，混懸液)
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組分 |
兩性霉素B |
DMPC |
DMPG |
氯化鈉 |
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用量/ml |
5.0mg |
3.4mg |
1.5mg |
9.0mg |
3、Amphotec （安浮特克）
Amphotec屬于Alza（現(xiàn)Three river），注射用凍干粉，規(guī)格按AmB計有50mg、100mg兩種。于1994年和1996年分別在歐洲和美國上市。該產(chǎn)品實(shí)際為AmB與硫酸膽固醇1:1的復(fù)合物（摩爾比），復(fù)溶后，電鏡顯示為盤片狀結(jié)構(gòu)。
兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Amphotec，非RLD，1994，凍干粉)
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組分 |
兩性霉素B |
膽固醇硫酸鈉 |
氨基丁三醇 |
依地酸二鈉二水合物 |
乳糖一水合物 |
復(fù)溶水 |
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50mg/瓶 |
50mg |
26.4mg |
5.64mg |
0.372mg |
950mg |
10ml |
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100mg/瓶 |
100mg |
52.8mg |
11.28mg |
0.744mg |
1900mg |
20ml |
國內(nèi)外市場情況
國外上市產(chǎn)品以Ambisome為主，Abelcet無銷售數(shù)據(jù)更新，而Amphotec現(xiàn)已撤市。Ambisome銷售廠家共有三家-GILEAD SCIENCES INC(吉利德) 、Stellas Pharma(安斯泰來)和Sumitomo Dainippon Pharma(日本住友)，2020年銷售額分別為285.1千萬元，76.9千萬元和23.3千萬元。
國內(nèi)未有進(jìn)口產(chǎn)品上市，國內(nèi)亦未有相關(guān)仿制藥上市。國內(nèi)仿制和新藥臨床申請統(tǒng)計如下：
國內(nèi)BE情況：
|
No. |
產(chǎn)品名 |
申請人 |
臨床進(jìn)度 |
參比制劑廠家 |
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1 |
注射用兩性霉素B脂質(zhì)體 |
石藥集團(tuán)中諾 |
已完成 |
Gilead，AmBisome |
|
2 |
北京泰德制藥 |
BE未招募 | ||
|
3 |
注射用兩性霉素B磷脂酰甘油復(fù)合物脂質(zhì)體 |
北京泰德制藥 |
BE未招募 |
Exelead，Abelcet |
國內(nèi)上市申請情況：
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產(chǎn)品名 |
申請?zhí)?/SPAN> |
申請人 |
承辦日期 |
類型 |
狀態(tài) |
|
注射用兩性霉素B脂質(zhì)體 |
吉利德(上海)醫(yī)藥科技有限公司 |
2020/10/10 |
5.1（2016版化藥） |
在審評審批中 | |
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臺灣微脂體股份有限公司 |
2020/8/27 |
5.2（2016版化藥） |
在審評審批中 | ||
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石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司 |
2021/3/12 |
3（2016版化藥） |
在審評審批中 |
國內(nèi)新藥臨床情況：
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No. |
產(chǎn)品名 |
申請人 |
臨床進(jìn)度 |
適應(yīng)癥 |
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1 |
注射用兩性霉素B脂質(zhì)體（膽固醇硫酸酯復(fù)合物） |
石藥集團(tuán)歐意 |
I |
深部真菌感染 |
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2 |
注射用兩性霉素B磷脂酰甘油復(fù)合物脂質(zhì)體 |
北京泰德制藥 |
I |
真菌感染癥;利士曼病 |
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3 |
南京思科/ 康海 |
III |
成人急性淋巴細(xì)胞白血病 | |
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4 |
I |
晚期腫瘤 |
講到這里，相信大家已經(jīng)對兩性霉素B脂質(zhì)體有了大概的了解，可以看出Ambisome市場占有率最高，全球仿制廠家也相對較少，且國內(nèi)沒有該產(chǎn)品上市，其市場潛力巨大，而兩性霉素B脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售，歡迎感興趣的小伙伴來電垂詢：400-6262 623！
