文章標題：Alterations in the Gut Virome in Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus

發(fā)表期刊：Gastroenterology

發(fā)表時間：2021年6月

影響因子：22.68

研究背景
肥胖和2型糖尿病(T2DM)患病率的不斷升高一直是全球公共衛(wèi)生的挑戰(zhàn)，據(jù)估計，2016年全球有6.5億肥胖患者。肥胖能引起2型糖尿病和心腦血管疾病等疾病的發(fā)生，雖然前期的研究已經(jīng)報道肥胖和T2DM的發(fā)生和腸道細菌組成的變化有關(guān)，但是腸道中病毒的變化對T2DM的影響還不清楚。香港中文大學(xué)的Siew C Ng教授團隊發(fā)表文章分析了肥胖個體中患T2DM和不患T2DM患者腸道病毒改變特征。具體的研究內(nèi)容我們一起來看一下吧。

本研究從香港和昆明招募了229名成年受試者（肥胖128人，瘦且健康對照組101人），整理樣本的地區(qū)、性別、年齡、T2DM等相關(guān)信息，收集糞便樣本并基于鳥槍法宏基因組測序技術(shù)進行宏基因及宏病毒組的檢測分析。

研究結(jié)果
1.肥胖患者的腸道病毒多樣性有明顯的變化
從肥胖和瘦且健康對照組的病毒的α多樣性指數(shù)來看，肥胖組的腸道病毒群豐度(Chao1)低于瘦且健康對照組(p = .0076，圖1A)。然而，肥胖組和瘦且健康對照組之間的病毒多樣性(Shannon)變化不顯著(p = .049，圖1B)。

為此，進一步比較了地理因素對腸道菌群的影響。研究發(fā)現(xiàn)，HK隊列肥胖者的α多樣性(Chao1和Shannon)低于瘦且健康對照組。相比之下，在KM隊列中，肥胖者和瘦且健康對照組之間的腸道病毒多樣性沒有顯著差異。PCoA分析顯示，與瘦對照組相比，HK隊列肥胖受試者腸道病毒譜的變化更顯著。結(jié)果也進一步表明，肥胖在病毒變化過程中有重要作用，同時病毒的變化也受地域因素的影響；此外，對年齡和性別因素的考察發(fā)現(xiàn)，兩者對病毒影響較小。在病毒序列中，有尾病毒目Caudovirales在肥胖受試者和瘦健康對照組的腸道病毒中占主導(dǎo)地位(圖1C)。校正T2DM和隊列因素后，發(fā)現(xiàn)有11種病毒在肥胖組中富集，其中Escherichia phage，Geobacillus phage和Lactobacillus phage的相對豐度最大。
 

圖1.肥胖患者腸道病毒多樣性結(jié)果

2.糖尿病可導(dǎo)致肥胖病人腸道病毒改變
通過比較Ob-non-T2組（肥胖非糖尿病）、ObT2組（肥胖糖尿病組）和瘦健康對照組的α多樣性，發(fā)現(xiàn)Ob-non-T2組和瘦健康對照組的Chao1指數(shù)和Shannon多樣性指數(shù)沒有顯著變化(圖2B)；ObT2的Chao1指數(shù)顯著降低(圖2A)。同時，ObT2中的病毒豐富度和多樣性在HK隊列中降低，但在KM隊列中變化不明顯，表明地理因素可能與腸道病毒變化有關(guān)。此外，從PCoA分結(jié)果可看出，ObT2與 Ob-non-T2組和瘦健康對照組明顯分開，也進一步表明ObT2的腸道病毒組成發(fā)生了變化(圖2C)。進一步對藥物的研究發(fā)現(xiàn)，降血糖和血脂藥物對腸道病毒的影響較少。最后也發(fā)現(xiàn)了17種與ObT2相關(guān)的病毒（圖2D），如在ObT2中增加的Micromonas pusilla virus 和Cellulophaga phage等，以及減少的Bacteroides phage 和Hokovirus 等；另外，也發(fā)現(xiàn)了28種與糖尿病相關(guān)的病毒；由圖2E可看出，肥胖和ObT2沒有共有的差異病毒，且與ObT2相關(guān)的差異病毒都來自T2DM。
 

圖2.Ⅱ型糖尿病對肥胖患者腸道病毒影響結(jié)果

3.肥胖和T2DM患者腸道菌群的改變
對肥胖和瘦組間的研究發(fā)現(xiàn)，兩者間的α多樣性未發(fā)生顯著變化，但屬水平的Prevotella、Leptothrix和Tetragenococcus halophilus等菌在肥胖人群中升高，Parascardovia denticolens 菌降低。

為了驗證T2DM對腸道菌群的影響，作者進一步比較了Ob-non-T2組、ObT2和瘦健康對照組的腸道菌。從PCoA結(jié)果可看出，三組間腸道菌群有明顯差別(圖3C)。雖然ObT2組的Shannon指數(shù)高于Ob-non-T2組(圖3B)，但并未發(fā)現(xiàn)ObT2受試者和瘦健康對照組之間的α多樣性指數(shù)有顯著變化(圖3A和圖3B)。ObT2組的菌在門、目、科和屬水平上顯著變化，其中屬水平上有20個菌與ObT2顯著相關(guān)且相對含量>0.1%，（Escherichia coli和Parabacteroides distasonis等4個種升高，Faecalibacterium prausnitzii和Anaerostipes hadrus等16種菌降低，圖4D）。
 

圖3. Ⅱ型糖尿病對肥胖患者腸道細菌影響結(jié)果

4.肥胖和T2DM患者中病毒-細菌相關(guān)性降低
對細菌和病毒間進一步的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，肥胖組病毒和細菌的相關(guān)性相對于正常組降低(圖4A,4B)，正顯著相關(guān)的細菌-病毒中，瘦健康對照組中占有86.8%，而肥胖組中只有31.3%。由此可看出，肥胖不僅導(dǎo)致有相關(guān)性的細菌-病毒數(shù)量減少，正相關(guān)和負相關(guān)的比例也相應(yīng)減少。而相關(guān)性數(shù)量的減少主要由Myoviridae, Siphoviridae和unclassified family與Firmicutes間相關(guān)性引起(圖4A,4B)，特別是Streptococcus phage與宿主Streptococcus pneumoniae在瘦健康對照組間有強正相關(guān)性，但在肥胖組中顯著降低。此外，還發(fā)現(xiàn)宿主為與代謝疾病相關(guān)假單胞菌的噬菌體與有益菌在瘦對照組中顯著正相關(guān)。

與T2DM相關(guān)的細菌-病毒相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Ob-non-T2和ObT2組中顯著負相關(guān)的數(shù)量相對于瘦健康對照組均增多，但ObT2組負相關(guān)的數(shù)目減少。噬菌體-細菌在不同組間分析的結(jié)果表明，噬菌體-病毒總相關(guān)性數(shù)量在ObT2組中減少，Ob-non-T2和ObT2組中負相關(guān)性數(shù)目增加。
 

圖4.腸道細菌和病毒相關(guān)性分析結(jié)果
 

總結(jié)
本研究首次揭示了肥胖人群腸道病毒的變化，也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病可加重肥胖相關(guān)的病毒特征；此外，對HK和KM人群的研究也進一步表明地域因素對腸道病毒的影響，但腸道病毒在肥胖與T2DM的發(fā)病機制還有待進一步研究。

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