凡人，指脂質(zhì)體菜鳥(niǎo)。菜鳥(niǎo)變大蝦，必須經(jīng)過(guò)傳承。
從上古時(shí)代到如今，失傳的東西太多了。前人的經(jīng)驗(yàn)，師徒間的傳授和繼承，智慧的暢想、文化的傳承和現(xiàn)實(shí)的技術(shù)相結(jié)合，才不會(huì)迷失，才不會(huì)繞圈子走老路，才會(huì)有機(jī)會(huì)和發(fā)展。本文主要總結(jié)了脂質(zhì)體的研究公司，相關(guān)指南，在研和已上市產(chǎn)品，可參考的脂質(zhì)體書(shū)籍，國(guó)內(nèi)進(jìn)行脂質(zhì)體研究的主要院校專家，專利文獻(xiàn)查閱途徑，脂質(zhì)體的前景。供大家參考學(xué)習(xí)。

1.脂質(zhì)體是誰(shuí)，從哪來(lái)，到哪去
生物學(xué)定義：當(dāng)兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部?jī)A向于聚集在一起，避開(kāi)水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，稱為脂質(zhì)體。
藥劑學(xué)定義 ：脂質(zhì)體 (liposome): 系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物或活性分子送入細(xì)胞內(nèi)部，可將毒副作用大、穩(wěn)定性差、降解快的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi),攜帶藥物濃集于病灶部位,達(dá)到靶向給藥的目的,從而提高療效、降低毒性、增強(qiáng)穩(wěn)定性。
脂質(zhì)體是1965年由英國(guó)學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開(kāi)，雙分子層厚度約為4nm。1971年英國(guó)萊門等人將脂質(zhì)體用于藥物載體。脂質(zhì)體（liposome）是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攪動(dòng)后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑25~1000nm不等。按結(jié)構(gòu)和粒徑，脂質(zhì)體可分為單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體、含有表面活性劑的脂質(zhì)體。按性能，脂質(zhì)體可分為一般脂質(zhì)體（包括上述單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體和多相脂質(zhì)體等）、特殊性能脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、PH敏感脂質(zhì)體、超聲波敏感脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體和磁性脂質(zhì)體等。按荷電性，脂質(zhì)體可分為中性脂質(zhì)體、負(fù)電性脂質(zhì)體、正電性脂質(zhì)體。
目前，脂質(zhì)體技術(shù)的研究已從常規(guī)囊泡發(fā)展到“第二代脂質(zhì)體”，在第二代脂質(zhì)體中，通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)的組成、大小和電荷來(lái)可以獲長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。還可以使用例如糖脂、PEG或唾液酸等分子，開(kāi)發(fā)具有修飾表面的脂質(zhì)體。

2.有法必依：脂質(zhì)體相關(guān)法規(guī)指南  
關(guān)于脂質(zhì)體的法規(guī)指南不多，國(guó)外有美國(guó)FDA 關(guān)于脂質(zhì)體開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則和2015年 FDA Liposome Drug Products脂質(zhì)體藥物制藥工業(yè)指南草案。國(guó)內(nèi)在 2020年11月30日 頒布了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。

3.國(guó)外脂質(zhì)體公司的技術(shù)平臺(tái)和產(chǎn)品
國(guó)際上脂質(zhì)體藥物的應(yīng)用已經(jīng)有幾十年歷史，全球已有十幾個(gè)脂質(zhì)體制劑上市，大多為國(guó)外企業(yè)開(kāi)發(fā)。領(lǐng)頭羊公司包括Transave、Polymun、Skyepharma、Lipoxen、Neopharm、INEX、Biomira、Aphios、Antigenics、OSI公司等。下面介紹一些開(kāi)發(fā)脂質(zhì)體藥物的外國(guó)公司所采用的技術(shù)平臺(tái)和開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品。
3.1 ALZA
ALZA的技術(shù)平臺(tái)是STEALTH.liposomes，實(shí)際上就是長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體技術(shù)。傳統(tǒng)的脂質(zhì)體在體內(nèi)很容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別和吞噬，脂質(zhì)體可能還沒(méi)到靶區(qū)就被機(jī)體清除了。采用STEALTH.技術(shù)，脂質(zhì)體表面覆蓋著一層PEG(polyethyleneglycol)凝膠，可以逃脫免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞。如長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑小于150nm，它可以有效的穿透腫瘤區(qū)的血管，在腫瘤區(qū)富集，改變了藥物在體內(nèi)的分布，降低了毒性。ALZA采用STEALTH.技術(shù)，已經(jīng)成功的開(kāi)發(fā)了阿霉素脂質(zhì)體注射液Doxil.。Doxil.主要用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和AIDS相關(guān)的Kaposi’s肉瘤。
3.2 Antigenics
有兩個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品：Aroplatin.和ATRA-IV.。ATRA-IV.（又名ATRAGEN.）是全反式維甲酸（all-trans-retinoicacid）的脂質(zhì)體注射制劑。全反式維甲酸主要用于治療急性早幼性骨髓性白血�。╝cutepromyelocyticleukemia）,但是它的口服制劑存在一個(gè)重要缺陷，那就是藥效的持續(xù)時(shí)間太短。將其制成脂質(zhì)體制劑后，藥物的血藥濃度增加，起效時(shí)間明顯延長(zhǎng)�，F(xiàn)在Antigenics受FDA委托，正在研究用ATRA-IV.治療T細(xì)胞非Hodgkin氏淋巴瘤（Tcellnon-Hodgkin’slymphoma）的可行性。Aroplatin.是第三代鉑類抗癌藥物，它的結(jié)構(gòu)和奧沙利鉑(Oxaliplatin.)相似。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，Aroplatin.可能用于治療對(duì)其他鉑類藥物（卡鉑carboplatin,順鉑cisplatin）產(chǎn)生耐藥性的腫瘤。用Aroplatin.脂質(zhì)體治療結(jié)腸癌的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。
3.3 Aphios
Aphios公司的技術(shù)平臺(tái)是采用超臨界流體技術(shù)制備納米級(jí)單分散的脂質(zhì)體，該技術(shù)與醇注入技術(shù)不同的是溶解磷脂和膽固醇時(shí)采用的是超臨界流體。目前已經(jīng)成功的將紫杉醇（paclitaxel）,喜樹(shù)堿（camptothecin）等難溶性藥物制成了脂質(zhì)體制劑。臨床實(shí)驗(yàn)表明：Taxosomes.（紫杉醇脂質(zhì)體）的毒性遠(yuǎn)小于Taxol.（紫杉醇注射液），并且其治療乳腺癌的有效性是Taxol.的2倍左右。
3.4 BernaBiotech
BernaBiotech公司采用Virosomes技術(shù)平臺(tái)，主要用作疫苗的載體，具有更好的免疫原性和耐受性，無(wú)需免疫佐劑。Virosomes與傳統(tǒng)脂質(zhì)體的區(qū)別在于，Virosomes的磷脂雙分子層上嵌入了病毒的膜蛋白。這些蛋白可以保證Virosomes和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞發(fā)生融合，進(jìn)而將其所包被的特異性抗原遞呈給免疫細(xì)胞。Virosomes不僅可以模擬天然抗原的遞呈方式，還可以同時(shí)引起體液免疫和細(xì)胞免疫，進(jìn)而增強(qiáng)疫苗的有效性。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了2個(gè)產(chǎn)品，一個(gè)是流感疫苗（Inflexal.V），一個(gè)是甲肝疫苗（Epaxal.）。
3.5 Biomira
Biomira公司正在開(kāi)發(fā)BLP25脂質(zhì)體疫苗，該疫苗可以使機(jī)體對(duì)腫瘤相關(guān)抗原mucinMUC1產(chǎn)生特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)。Biomira所用的抗原是人工合成的，而非天然的。首先通過(guò)高通道篩選得到具有免疫原性的短肽，將此短肽和脂類物質(zhì)連接，就獲得了強(qiáng)免疫原性的人工抗原。制備脂質(zhì)體時(shí)，可將此人工抗原和佐劑摻入進(jìn)去，得到脂質(zhì)體疫苗。
3.6 INEX
INEX的創(chuàng)始人Pietercullis是脂質(zhì)體領(lǐng)域非常著名的人物。他做了許多重要的工作，如擠出儀的發(fā)明，pH梯度法的發(fā)明等等。INEX的技術(shù)主要有2個(gè)，靶向化療技術(shù)和靶向免疫治療技術(shù)。靶向化療技術(shù)是以主動(dòng)載藥為基礎(chǔ)的。采用該技術(shù)平臺(tái)，INEX公司正在開(kāi)發(fā)3個(gè)產(chǎn)品，OncoTCS(長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體)、TopotecanTCS(鹽酸拓?fù)涮婵抵�質(zhì)體注射液，和GlaxoSmithkline合作開(kāi)發(fā))和VinorelbineTCS(長(zhǎng)春瑞賓脂質(zhì)體)。INEX的靶向免疫治療平臺(tái)則是以O(shè)ligovax為基礎(chǔ)的。Oligovax實(shí)際上就是脂質(zhì)體包封的一段具有特定序列的寡核苷酸。此寡核苷酸片段具有免疫增強(qiáng)活性。當(dāng)Oligovax和特異性的抗原聯(lián)用時(shí)，可以大大增強(qiáng)機(jī)體對(duì)特異性抗原的免疫反應(yīng)。目前INEX公司正在進(jìn)行Oligovax和TRP-2（tyrosinaserelatedprotein-2,一種黑色素瘤相關(guān)抗原）聯(lián)用治療黑色素瘤的研究。
3.7 Lipoxen
Lipoxen是一家英國(guó)公司，致力于研發(fā)脂質(zhì)體疫苗。該公司的技術(shù)平臺(tái)ImuXen.和一種脂質(zhì)體制備技術(shù)脫水-再水化相關(guān)。采用此技術(shù)制備蛋白質(zhì)-DNA疫苗的脂質(zhì)體制劑，包括如下步驟：1）制備小單室脂質(zhì)體；2）將小單室脂質(zhì)體，疫苗和二糖按適當(dāng)?shù)谋壤�混合后凍干�?）在適宜的條件下水化。采用該技術(shù)，可以有效的提高疫苗的包封效率。
3.8 Neopharm
Neopharm公司的核心技術(shù)在于制備脂質(zhì)體時(shí)采用了一種人工合成的心磷脂四豆蔻酰甘油心磷脂。由于此心磷脂的特性，它可以和親脂性藥物強(qiáng)烈作用，將藥物穩(wěn)定的嵌在脂質(zhì)體膜中，進(jìn)而提高了制劑在體內(nèi)和體外的穩(wěn)定性。目前正在開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品有4個(gè),LE-SN38、LE-rafAON、LEM和LEP。SN38是伊立替康（irinotecan）的活性代謝產(chǎn)物，由于SN-38不能溶于常用的藥用溶劑，所以無(wú)法直接給藥，將SN-38制成脂質(zhì)體之后，可以解決上述問(wèn)題。LE-rafAON包裹的是抗c-raf的反義寡核苷酸。LE-rafAON可以抑制腫瘤產(chǎn)生的Raf-1蛋白，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)并提高腫瘤對(duì)放療和化療的敏感性。該公司還有另外2個(gè)在研產(chǎn)品為（米托蒽醌脂質(zhì)體，mitoxantrone）和LEP(紫杉醇脂質(zhì)體，paclitaxel)。
3.9 Skyepharma
Skyepharma公司的技術(shù)平臺(tái)為Depofoam，是微米級(jí)的、蜂窩狀的磷脂雙層結(jié)構(gòu)，實(shí)際上它是一種比較特殊的多室脂質(zhì)體。當(dāng)采用二次乳化法制備脂質(zhì)體時(shí)，如果油相中含有甘油三酯，就會(huì)得到Depofoam.。目前已經(jīng)成功開(kāi)發(fā)了2個(gè)品種Depomorphine.和Depocyt.。Depocyt.主要用于治療淋巴性腦膜炎。將阿糖胞苷制成Depocyt.后，給藥次數(shù)從每2天1次減少為每3周1次，極大的改善了病人的順應(yīng)性。Depomorphine.主要用于緩解手術(shù)后疼痛。傳統(tǒng)的嗎啡制劑由于作用時(shí)間短，需要多次給藥。而Depomorphine.的作用可以持續(xù)48h，這段時(shí)間正是手術(shù)后疼痛的高峰期。
此外，還有一些公司開(kāi)發(fā)脂質(zhì)體技術(shù)。Transave主要研究可用于吸入治療的脂類復(fù)合物和脂質(zhì)體制劑，其開(kāi)發(fā)重點(diǎn)是治療肺病的脂質(zhì)體抗生素、化療藥物和基因治療藥物。奧地利Polymun公司采用交叉流注射（cross-flowinjection）制備技術(shù)，目前在研產(chǎn)品有Cu-Zn超氧化物歧化酶。Gilead公司的脂質(zhì)體技術(shù)主要來(lái)自Nexstar。Nexstar在被Gilead收并之前，曾經(jīng)開(kāi)發(fā)了2個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品，AmBisome.和DaunoXome.，即兩性霉素B脂質(zhì)體和柔紅霉素脂質(zhì)體。其中柔紅霉素脂質(zhì)體的制備主要得力于主動(dòng)載藥法-pH梯度法的發(fā)明。Elan收購(gòu)了liposomecompany，也開(kāi)始從事脂質(zhì)體藥物的研發(fā)工作。目前elan已經(jīng)上市了一個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品Myocet.（阿霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液），主要用于治療乳腺癌。Celsion公司與Duke大學(xué)合作，開(kāi)發(fā)阿霉素?zé)崦糁�質(zhì)體ThermoDox。熱敏脂質(zhì)體可以克服傳統(tǒng)脂質(zhì)體所遇到的一些問(wèn)題：如藥物在腫瘤區(qū)釋放太慢，達(dá)不到有效濃度，可能導(dǎo)致腫瘤的耐藥性等等。該公司的熱敏脂質(zhì)體制劑可以在40～42℃迅速釋放絕大多數(shù)藥物。和微波熱療技術(shù)相結(jié)合，其熱敏脂質(zhì)體技術(shù)可以成功的應(yīng)用于臨床。

4.脂質(zhì)體國(guó)外上市在研產(chǎn)品
阿霉素脂質(zhì)體Doxil是世界上第一個(gè)抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，屬于PEG修飾的隱形脂質(zhì)體，采用pH梯度法包封阿霉素，除脂質(zhì)體疫苗外，已上市的脂質(zhì)體藥物主要是細(xì)胞毒類抗癌藥，如伊立替康、多柔比星、阿糖胞苷、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿和紫杉醇，除此以外還有鎮(zhèn)痛藥嗎啡，麻醉藥布比卡因，抗真菌藥兩性霉素B。Celator公司的CPX-351是公司利用其新型納米載藥技術(shù)結(jié)合cytarabine（阿糖胞苷）和daunorubicin（柔紅霉素）兩種抗癌藥物的新劑型。在CPX-351中，兩種藥物的比例為5:1。Enceladus Pharmaceuticals宣布臨床IIa期Nanocort治療活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者的積極研究結(jié)果。Nanocort是一種新型靜脈注射的針對(duì)性聚乙二醇脂質(zhì)體潑尼松龍產(chǎn)品，給藥兩次后，70%的患者有明顯改善，療效顯著。阿拉迪姆公司（ ARDM ）進(jìn)行吸入環(huán)丙沙星脂質(zhì)體治療支氣管擴(kuò)張癥Ⅲ階段臨床試驗(yàn)。
在美國(guó)上市脂質(zhì)體新產(chǎn)品：2011年.Exparel®（布比卡因多囊脂質(zhì)體），2012年Marqibo®（硫酸長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體），2015年Onivyde®（伊立替康脂質(zhì)體），2017年VYXEOS®（柔紅霉素/阿糖胞苷復(fù)方脂質(zhì)體）。2018年9月28日，Insmed公司的ARIKAYCE® KIT（阿米卡星脂質(zhì)體吸入懸浮液）在美國(guó)獲批， 2018年初Bayer在阿米卡星吸入劑III期臨床失敗后中止了該品種的開(kāi)發(fā)。

5.國(guó)內(nèi)上市脂質(zhì)體產(chǎn)品
由于投入風(fēng)險(xiǎn)大、工業(yè)化困難等原因，至今國(guó)內(nèi)上市的品種仍然較少。國(guó)內(nèi)有三個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品上市共8個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。
5.1.注射用紫杉醇脂質(zhì)體 (南京綠葉制藥有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357)
5.2.鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 (石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20163178，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113320)
5.3.鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 (常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20173060)
5.4.鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 (上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20084432，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123224)
5.5.鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 (常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20123273 )
5.6.注射用兩性霉素B脂質(zhì)體 (上海上藥新亞藥業(yè)有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20030892)

6.致敬中國(guó)從事脂質(zhì)體研究的主要院校專家：
沈陽(yáng)藥科大學(xué)：顧學(xué)裘、鄧英杰、鄧意輝、陳大為
其中顧學(xué)裘是中國(guó)最早研究脂質(zhì)體的專家，曾研制139油酸多相脂質(zhì)體。鄧英杰教授的科研小組研制出了熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、熱敏磁性脂質(zhì)體等。β-欖香烯脂質(zhì)體、燈盞花素脂質(zhì)體注射用凍干粉針和燈盞花素脂質(zhì)體口服制劑、輔酶Q10脂質(zhì)體等項(xiàng)目已完成臨床前研究。發(fā)明了單相溶液凍干法、叔丁醇/水共溶劑體系凍干法和復(fù)乳凍干法這三種獨(dú)特的脂質(zhì)體制備新技術(shù)。
還有以下院校專家：
北京大學(xué)：呂萬(wàn)良、張強(qiáng)；四川大學(xué)華西藥學(xué)院：何勤、張志榮；華東理工大學(xué)：安學(xué)勤；南京中醫(yī)藥大學(xué)：陳軍；北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院：梅興國(guó)；南京中醫(yī)藥大學(xué)：蔡寶昌；中國(guó)藥科大學(xué)：平其能、柯學(xué)；吉林大學(xué)：尹秀菊；中南大學(xué)：曾昭武；廣州中醫(yī)藥大學(xué)：關(guān)世俠；重慶中醫(yī)藥大學(xué)：徐曉玉；復(fù)旦大學(xué)：陸偉躍等。

7.專利和文獻(xiàn)查詢
查閱專利步驟：orange book然后歐洲專利局，然后中國(guó)專利局。
orange book搜索 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm 再看如下 Patent and Exclusivity Info for this product: View 獲取制劑專利信息，根據(jù)其美國(guó)專利信息到歐洲專利局查PCT專利---是否指定中國(guó)， 再查中國(guó)專利（需要看法律狀態(tài)--授權(quán)或駁回、撤銷；如果實(shí)質(zhì)審查，需要自己判斷專利權(quán)利要求更改的程度---按照目前的審查要求，國(guó)外申請(qǐng)的制劑專利通常權(quán)利要求都要縮小范圍） 。查專利就是一種方法，可以從專利上找到原研藥的上市國(guó)家上市時(shí)間等信息，進(jìn)而到相應(yīng)的網(wǎng)站尋找說(shuō)明書(shū)。 http://www.pss-system.gov.cn/sipopublicsearch/search/searchHome-searchIndex.shtml?params=991CFE73D4DF553253D44E119219BF31366856FF4B152226CAE4DB031259396A
脂質(zhì)體專利舉例：美國(guó)專利US7718189記載了阿米卡星脂質(zhì)體懸浮液的制備方法，該方法創(chuàng)新地獲得了較小粒徑的脂質(zhì)體，并且實(shí)現(xiàn)了水溶性藥物的超高藥脂比（>1），590mg/8.4mL的ARIKAYCE®KIT （相當(dāng)于硫酸阿米卡星623mg/8.4mL），使用由PARI Pharma GmbH生產(chǎn)的eFlow霧化系統(tǒng)進(jìn)行一天一次的給藥，用于治療鳥(niǎo)型分枝桿菌（MAC）導(dǎo)致的非結(jié)核分枝桿菌（NTM）肺病。這是美國(guó)第一種也是唯一一種專門用于治療由MAC引起的NTM肺病的治療方法。該品種使用電荷中性脂質(zhì)體將阿米卡星直接送到肺部，在肺部藥物會(huì)被NTM感染的肺巨噬細(xì)胞所吸收，延長(zhǎng)了阿米卡星在肺部的釋放，同時(shí)減少了全身暴露，從而降低了全身毒性。
下面是常用國(guó)外藥監(jiān)局的網(wǎng)址匯總，輸入脂質(zhì)體藥物名稱可以查到很多信息。
FDA美國(guó)藥監(jiān)局：
https://www.fda.gov/，搜索藥物名稱，點(diǎn)擊申請(qǐng)?zhí)枺?nbsp;看Approval History, Letters, Reviews, and Related Documents，點(diǎn)擊進(jìn)入，拉到最底下，最早時(shí)間—approval 右側(cè)一欄，review，點(diǎn)擊
EMA歐盟藥監(jiān)局：
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_l
阿根廷藥監(jiān)局：
http://www.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/consultas/lomac/index.asp
土耳其藥監(jiān)局網(wǎng)站：https://www.titck.gov.tr/kubkt
EMA網(wǎng)站：https://www.ema.europa.eu/en/medicines  
俄羅斯官方網(wǎng)站：https://health.mail.ru/
法國(guó)藥監(jiān)局：www.theriaque.org
http://www.ema.europa.eu/ema/ http://www.info.pmda.go.jp/psearch/html/menu_tenpu_base.html http://www.medicines.org.uk/emc/ http://www.rxlist.com/script/main/hp.asp
查詢?nèi)毡驹�研處方，查詢�(nèi)毡舅幤沸畔⑿枰�把英文名轉(zhuǎn)換成日文名，可以用日本通用名數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站轉(zhuǎn)換。
網(wǎng)址：http://moldb.nihs.go.jp/jan/Default.aspx http://www.kegg.jp/kegg/drug/drug_ja.html
其他藥品查詢網(wǎng)址：
http://www.ema.europa.eu/ema/
http://www.info.pmda.go.jp/psearch/html/menu_tenpu_base.html
http://www.medicines.org.uk/emc/
http://www.rxlist.com/script/main/hp.asp

8.關(guān)鍵脂質(zhì)體輔料供應(yīng)商
國(guó)外脂質(zhì)體輔料主要供應(yīng)商有美國(guó)Avanti PolarLipids公司，瑞士Cordenpharma公司，德國(guó)Lipoid GmbH公司和日本NOF公司等。國(guó)內(nèi)因脂質(zhì)體品種較少，脂質(zhì)體輔料的供應(yīng)商也非常少。艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司可為中國(guó)脂質(zhì)體生產(chǎn)研發(fā)客戶提供多種磷脂輔料，膽固醇 CHO-HP（供注射用），注射用蔗糖等優(yōu)質(zhì)脂質(zhì)體輔料產(chǎn)品。

9.脂質(zhì)體相關(guān)主要書(shū)籍：
熱愛(ài)書(shū)吧，翻翻有驚喜。比如這本《現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的理論和實(shí)踐 第2版》，書(shū)中有多個(gè)國(guó)外上市脂質(zhì)體和類似產(chǎn)品詳細(xì)處方工藝可以參考。例如：DaunoXome，鹽酸柔紅霉素脂質(zhì)體濃縮液，處方：主藥53.46mg（相當(dāng)于柔紅霉素50mg）;DSPC 753mg;Chol 180mg (DSPC/Chol=2/1,mol);Citrate Acid 7mg;Sucrose 2125mg;甘氨酸 94mg;CaCl2 7mg;適量的HCl，NaOH，水調(diào)節(jié)pH.制備方法：主動(dòng)載藥法，包封主藥50mg，規(guī)格：25mL，臨用前用5%Glu稀釋到0.2~1mg/mL靜脈滴注30~60min，6h內(nèi)必須用完。注意：不可用含鹽的溶液稀釋！粒徑：45nm；pH4.5~6.5；2~8度保質(zhì)期6month。
鄭老師翻譯的這本《可注射緩釋制劑》，雖然書(shū)名沒(méi)有脂質(zhì)體的字樣，但里面有很多脂質(zhì)體，脂質(zhì)遞送系統(tǒng)的內(nèi)容，到現(xiàn)在對(duì)脂質(zhì)體方面的研究也有很好的指導(dǎo)作用。
以下為脂質(zhì)體相關(guān)主要書(shū)籍：
《脂質(zhì)體制備及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用》張靈芝 - 北京醫(yī)科大學(xué)、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1998年
《現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的理論和實(shí)踐 第2版》作者:(德)Rainer H.Muller,(德)Gesine E Hildebrand著;胡晉紅主譯 出版:北京:人民軍醫(yī)出版社，2004年
《可注射緩釋制劑》(英)西尼爾,(英)拉多米斯基主編,鄭俊民等譯,化學(xué)工業(yè)出版社，20050901
《欖香烯脂質(zhì)體抗腫瘤中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)與臨床研究》謝恬主編
《基于脂質(zhì)的納米載體在藥物遞送和診斷中的應(yīng)用》作者穆罕默德·拉扎·沙赫，劉穎主譯�？茖W(xué)出版社，2019年
《現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)叢書(shū)·脂質(zhì)體技術(shù)》,鄧英杰主編,人民衛(wèi)生出版社，2007年
《微載體藥物遞送系統(tǒng)》作者梅興國(guó)，華中科技大學(xué)出版社，2009年
《抗腫瘤藥物脂質(zhì)體研究》，孫維彤著
《國(guó)外藥學(xué)專著譯叢—脂質(zhì)體（原著第2版）》,V．P．托爾欽林 V．魏西希主編，鄧意輝等譯

10.結(jié)語(yǔ)
脂質(zhì)體就是一座金礦，但開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的難度很大，開(kāi)發(fā)脂質(zhì)體需解決粒度分布、載藥率、包封率、無(wú)菌度、穩(wěn)定性和產(chǎn)業(yè)化等諸多難題，同時(shí)優(yōu)質(zhì)輔料欠缺，產(chǎn)業(yè)化設(shè)備缺乏，生產(chǎn)設(shè)備也多為廠家定制，難以直接購(gòu)買。面對(duì)這些難題，多查文獻(xiàn)，接受脂質(zhì)體傳承，借鑒前人的經(jīng)驗(yàn)就非常重要。全球已經(jīng)批了10余個(gè)脂質(zhì)體藥物，而我國(guó)僅批了3個(gè)，多個(gè)有前景的產(chǎn)品并未進(jìn)入中國(guó)，具有很大的仿制空間。未來(lái)，脂質(zhì)體國(guó)內(nèi)市場(chǎng)必將高速崛起。
 
參考文獻(xiàn)：
1.《現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的理論和實(shí)踐 第2版》作者:(德)Rainer H.Muller,(德)Gesine E Hildebrand著;胡晉紅主譯 出版:北京:人民軍醫(yī)出版社，2004年
2.仿制藥原研處方查詢方法https://zhiku.bopuyun.com/p/112810344639
3.李春雷，鄧英杰。國(guó)外部分公司脂質(zhì)體藥物研發(fā)現(xiàn)狀[J]。中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2004，2(3)：73-75。
4. Lasic D.D.. Novel applications of liposomes[J]. Trends Biotechnol. 1998, 16(7): 307-321.
5. Mantripragada S. A lipid based depot (DepoFoam technology) for sustained release drug delivery [J]. Prog Lipid Res, 2002, 41(5): 392-406.
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