腫瘤微環(huán)境在癌癥中的作用
在過去數(shù)十年中，通過使用免疫療法、靶向療法和聯(lián)合方案，癌癥治療領(lǐng)域取得了很大的進(jìn)步。但這些治療方案中的絕大多數(shù)最終都無法治愈患者，甚至對治療有顯著初始反應(yīng)的腫瘤也經(jīng)常復(fù)發(fā)為耐藥惡性腫瘤。另一方面，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境 (TME) 在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如局部耐藥、免疫逃逸和癌癥轉(zhuǎn)移。
腫瘤細(xì)胞所在的細(xì)胞環(huán)境稱為腫瘤微環(huán)境 (下稱微環(huán)境)，由一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)組成，包括多種類型的基質(zhì)細(xì)胞 (成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)、免疫細(xì)胞 (T 和 B 淋巴細(xì)胞等) 和細(xì)胞外成分 (細(xì)胞因子、生長因子、激素、細(xì)胞外基質(zhì) ECM 等)，它們圍繞著腫瘤細(xì)胞并由血管系統(tǒng)滋養(yǎng)。
腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境之間的通訊機(jī)制很復(fù)雜，主體分為：1) 特定癌細(xì)胞與另一個細(xì)胞或細(xì)胞與 ECM 之間的依賴接觸性機(jī)制；2) 可溶性分子 (生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子以及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括微囊泡和外泌體) 的非依賴接觸機(jī)制。這些相互作用通過近分泌和旁分泌機(jī)制、惡性細(xì)胞和非惡性基質(zhì)細(xì)胞中的信號通路激活，在癌癥的進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用，如誘導(dǎo)增殖和抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管生成和避免缺氧、抑制免疫系統(tǒng)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。因此，靶向腫瘤微環(huán)境是一種預(yù)防轉(zhuǎn)移、克服獲得性耐藥和提高治療效果的具有廣闊前景的策略。
腫瘤的血管形成是一個復(fù)雜的過程，它受到惡性細(xì)胞和非惡性細(xì)胞通過自分泌和旁分泌信號通路產(chǎn)生的促血管生成因子和抗血管生成因子的嚴(yán)格調(diào)控。血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF/VEGF-A) 是參與內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 激活的主要促血管生成因子，但許多其他生長因子也具有促血管生成作用，例如成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF) 和表皮生長因子 (EGF)。此外，研究還表明，mTOR 通路和血管生成調(diào)節(jié)之間也有緊密聯(lián)系。
在免疫細(xì)胞的組成方面，腫瘤微環(huán)境在不同類型的癌癥中顯示出很大的多樣性。雖然一些腫瘤幾乎沒有炎癥信號，但其他腫瘤則顯示出大量的免疫細(xì)胞在外周或浸潤在腫瘤內(nèi)。腫瘤細(xì)胞周圍環(huán)境的特點(diǎn)是炎癥介質(zhì)的慢性過表達(dá)，免疫系統(tǒng)難以識別異常細(xì)胞并清除它們，即免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞無反應(yīng)�？紤]到免疫系統(tǒng)在腫瘤中的作用，可以通過 1) 抑制巨噬細(xì)胞募集和分化；2) 靶向慢性炎癥 (包括被激活的炎癥信號通路)；3) 激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性應(yīng)對腫瘤進(jìn)展。
■ 抑制巨噬細(xì)胞募集和分化
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 是微環(huán)境中最豐富的先天免疫細(xì)胞，為了響應(yīng)微環(huán)境的變化，巨噬細(xì)胞可以極化為兩種類型：M1 和 M2。M1 型巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如 TNF-α、IL-1 和 IL-12，增強(qiáng) T 細(xì)胞功能，并參與抗腫瘤免疫，而 M2-型巨噬細(xì)胞釋放抗炎細(xì)胞因子，如 IL-10、TGF-β 和精氨酸酶，抑制 T 細(xì)胞功能，參與促腫瘤生長。相比之下，TAM 通常表現(xiàn)出 M2 樣表型。目前正在努力開發(fā)靶向 M2 細(xì)胞或?qū)?M2 重新編程為 M1 細(xì)胞的治療方法。CSF-1 是巨噬細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤中的含量往往很高，是癌癥患者預(yù)后不良的指標(biāo)。如 CSF-1R 激酶抑制劑 BLZ945 通過減少 M2 巨噬細(xì)胞極化阻止腫瘤進(jìn)展并改善多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 小鼠的存活率。
■ 靶向慢性炎癥 (包括一些腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間相互作用時被激活的炎癥信號通路)
癌癥相關(guān)的慢性炎癥是癌組織的共同特征，其形成是一個復(fù)雜的過程，涉及環(huán)境因素與癌組織本身之間錯綜復(fù)雜的相互作用。癌組織中浸潤的炎癥細(xì)胞主要是慢性炎癥細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞 (MDSCs) 等。炎癥反應(yīng)的最初目標(biāo)是消除外來入侵者或受損組織。然而，炎性細(xì)胞的組成和功能通常在微環(huán)境中發(fā)生變化，會產(chǎn)生免疫抑制并有助于腫瘤免疫逃逸。如腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞通過 NF-κB 和 STAT3 促進(jìn)炎癥和免疫抑制，促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫識別，參與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥和腫瘤血管生成。另外，與炎癥有關(guān)的 COX-2 以及趨化因子，例如 CXCR4，CCR5，CX3CR1 的異常也與腫瘤微環(huán)境有關(guān)。
■ 激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性
刺激免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性已被廣泛用于防止腫瘤進(jìn)展，在免疫治療策略中，GM-CSF 因子的應(yīng)用尤為突出。GM-CSF 可刺激巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞上的抗原呈遞，進(jìn)而刺激了抗癌抗體的抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC)。此外，靶向腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)還在于靶向免疫檢查點(diǎn)抑制劑。免疫檢查點(diǎn)的靶向/抑制主要集中在細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA-4) 以及程序性死亡 1 受體 (PD-1) 及其配體 PD-L1，如 Ipilimumab、Pembrolizumab。
癌癥衍生的外泌體 (CCEs) 是腫瘤微環(huán)境形成的重要參與者，在癌癥和基質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊中具有重要作用，這將導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的成熟和腫瘤的生長和增殖。
目前正在研究和開發(fā)許多方法來使癌癥治療的腫瘤微環(huán)境正�；�。但毫無疑問的是，同時靶向癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞比單獨(dú)靶向癌細(xì)胞更有效，也更具有挑戰(zhàn)性。
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參考文獻(xiàn)
1. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568.
2. Pitt JM, Zitvogel L, et al. Targeting the tumor microenvironment: removing obstruction to anticancer immune responses and immunotherapy. Ann Oncol. 2016;27(8):1482-1492.
3. Martin M, et al. Targeting microenvironment in cancer therapeutics. Oncotarget. 2016;7(32):52575-52583.
4. Wu J, et al. Tumor microenvironment as the "regulator" and "target" for gene therapy. J Gene Med. 2019;21(7):e3088.
5. Chen F, Sun Y, et al. New horizons in tumor microenvironment biology: challenges and opportunities. BMC Med. 2015;13:45. Published 2015 Mar 5.
6. Wu T, Dai Y. Tumor microenvironment and therapeutic response. Cancer Lett. 2017;387:61-68.
7. Butturini E, Mariotto S. Tumor Dormancy and Interplay with Hypoxic Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2019;20(17):4305. Published 2019 Sep 3.
8. Casey SC, Felsher DW, et al. Cancer prevention and therapy through the modulation of the tumor microenvironment. Semin Cancer Biol. 2015;35 Suppl(Suppl):S199-S223.
9. Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. Therapeutic Targeting of the Tumor Microenvironment. Cancer Discov. 2021;11(4):933-959.
10. Roma-Rodrigues C, Baptista PV, Fernandes AR, et al. Targeting Tumor Microenvironment for Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2019;20(4):840. Published 2019 Feb 15.
11. Conciatori F, Ciuffreda L et al. Role of mTOR Signaling in Tumor Microenvironment: An Overview. Int J Mol Sci. 2018;19(8):2453. Published 2018 Aug 19.
12. Zhou K, et al. Targeting tumor-associated macrophages in the tumor microenvironment. Oncol Lett. 2020;20(5):234.
13. Achyut BR, Arbab AS. Myeloid cell signatures in tumor microenvironment predicts therapeutic response in cancer. Onco Targets Ther. 2016;9:1047-1055. Published 2016 Mar 1.
14. Hsieh CH, et al. Snail-overexpressing Cancer Cells Promote M2-Like Polarization of Tumor-Associated Macrophages by Delivering MiR-21-Abundant Exosomes. Neoplasia. 2018;20(8):775-788.
15. Fang H, Declerck YA. Targeting the tumor microenvironment: from understanding pathways to effective clinical trials. Cancer Res. 2013;73(16):4965-4977. 1
16. Yang L, Lin PC. Mechanisms that drive inflammatory tumor microenvironment, tumor heterogeneity, and metastatic progression. Semin Cancer Biol. 2017;47:185-195.
17. Roma-Rodrigues C, et al. Exosome in tumour microenvironment: overview of the crosstalk between normal and cancer cells. Biomed Res Int. 2014;2014:179486.
18. Anari F, Zibelman M, et al. Impact of tumor microenvironment composition on therapeutic responses and clinical outcomes in cancer. Future Oncol. 2018;14(14):1409-1421
腫瘤微環(huán)境
腫瘤細(xì)胞所在的細(xì)胞環(huán)境稱為腫瘤微環(huán)境 (下稱微環(huán)境)，由一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)組成，包括多種類型的基質(zhì)細(xì)胞 (成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)、免疫細(xì)胞 (T 和 B 淋巴細(xì)胞等) 和細(xì)胞外成分 (細(xì)胞因子、生長因子、激素、細(xì)胞外基質(zhì) ECM 等)，它們圍繞著腫瘤細(xì)胞并由血管系統(tǒng)滋養(yǎng)。
腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境之間的通訊機(jī)制很復(fù)雜，主體分為：1) 特定癌細(xì)胞與另一個細(xì)胞或細(xì)胞與 ECM 之間的依賴接觸性機(jī)制；2) 可溶性分子 (生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子以及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括微囊泡和外泌體) 的非依賴接觸機(jī)制。這些相互作用通過近分泌和旁分泌機(jī)制、惡性細(xì)胞和非惡性基質(zhì)細(xì)胞中的信號通路激活，在癌癥的進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用，如誘導(dǎo)增殖和抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管生成和避免缺氧、抑制免疫系統(tǒng)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。因此，靶向腫瘤微環(huán)境是一種預(yù)防轉(zhuǎn)移、克服獲得性耐藥和提高治療效果的具有廣闊前景的策略。
圖 1. 腫瘤微環(huán)境的主要成分
靶向腫瘤血管生成
腫瘤的血管形成是一個復(fù)雜的過程，它受到惡性細(xì)胞和非惡性細(xì)胞通過自分泌和旁分泌信號通路產(chǎn)生的促血管生成因子和抗血管生成因子的嚴(yán)格調(diào)控。血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF/VEGF-A) 是參與內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 激活的主要促血管生成因子，但許多其他生長因子也具有促血管生成作用，例如成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF) 和表皮生長因子 (EGF)。此外，研究還表明，mTOR 通路和血管生成調(diào)節(jié)之間也有緊密聯(lián)系。
靶向免疫系統(tǒng)
在免疫細(xì)胞的組成方面，腫瘤微環(huán)境在不同類型的癌癥中顯示出很大的多樣性。雖然一些腫瘤幾乎沒有炎癥信號，但其他腫瘤則顯示出大量的免疫細(xì)胞在外周或浸潤在腫瘤內(nèi)。腫瘤細(xì)胞周圍環(huán)境的特點(diǎn)是炎癥介質(zhì)的慢性過表達(dá)，免疫系統(tǒng)難以識別異常細(xì)胞并清除它們，即免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞無反應(yīng)�？紤]到免疫系統(tǒng)在腫瘤中的作用，可以通過 1) 抑制巨噬細(xì)胞募集和分化；2) 靶向慢性炎癥 (包括被激活的炎癥信號通路)；3) 激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性應(yīng)對腫瘤進(jìn)展。
■ 抑制巨噬細(xì)胞募集和分化
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 是微環(huán)境中最豐富的先天免疫細(xì)胞，為了響應(yīng)微環(huán)境的變化，巨噬細(xì)胞可以極化為兩種類型：M1 和 M2。M1 型巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如 TNF-α、IL-1 和 IL-12，增強(qiáng) T 細(xì)胞功能，并參與抗腫瘤免疫，而 M2-型巨噬細(xì)胞釋放抗炎細(xì)胞因子，如 IL-10、TGF-β 和精氨酸酶，抑制 T 細(xì)胞功能，參與促腫瘤生長。相比之下，TAM 通常表現(xiàn)出 M2 樣表型。目前正在努力開發(fā)靶向 M2 細(xì)胞或?qū)?M2 重新編程為 M1 細(xì)胞的治療方法。CSF-1 是巨噬細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤中的含量往往很高，是癌癥患者預(yù)后不良的指標(biāo)。如 CSF-1R 激酶抑制劑 BLZ945 通過減少 M2 巨噬細(xì)胞極化阻止腫瘤進(jìn)展并改善多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 小鼠的存活率。
■ 靶向慢性炎癥 (包括一些腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間相互作用時被激活的炎癥信號通路)
癌癥相關(guān)的慢性炎癥是癌組織的共同特征，其形成是一個復(fù)雜的過程，涉及環(huán)境因素與癌組織本身之間錯綜復(fù)雜的相互作用。癌組織中浸潤的炎癥細(xì)胞主要是慢性炎癥細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞 (MDSCs) 等。炎癥反應(yīng)的最初目標(biāo)是消除外來入侵者或受損組織。然而，炎性細(xì)胞的組成和功能通常在微環(huán)境中發(fā)生變化，會產(chǎn)生免疫抑制并有助于腫瘤免疫逃逸。如腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞通過 NF-κB 和 STAT3 促進(jìn)炎癥和免疫抑制，促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫識別，參與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥和腫瘤血管生成。另外，與炎癥有關(guān)的 COX-2 以及趨化因子，例如 CXCR4，CCR5，CX3CR1 的異常也與腫瘤微環(huán)境有關(guān)。
圖 2. 腫瘤抑制因子丟失或致癌基因的激活誘導(dǎo)的炎癥微環(huán)境
■ 激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性
刺激免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性已被廣泛用于防止腫瘤進(jìn)展，在免疫治療策略中，GM-CSF 因子的應(yīng)用尤為突出。GM-CSF 可刺激巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞上的抗原呈遞，進(jìn)而刺激了抗癌抗體的抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC)。此外，靶向腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)還在于靶向免疫檢查點(diǎn)抑制劑。免疫檢查點(diǎn)的靶向/抑制主要集中在細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA-4) 以及程序性死亡 1 受體 (PD-1) 及其配體 PD-L1，如 Ipilimumab、Pembrolizumab。
靶向外泌體
癌癥衍生的外泌體 (CCEs) 是腫瘤微環(huán)境形成的重要參與者，在癌癥和基質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊中具有重要作用，這將導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的成熟和腫瘤的生長和增殖。
圖 3. 癌癥衍生的外泌體介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境過程
總結(jié)：癌癥的發(fā)展是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程。從各類實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞在大多數(shù)情況下，其生長依賴于局部微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是由癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞逐漸啟動和建立的。癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用通過細(xì)胞間接觸或微環(huán)境中的可溶性小分子促進(jìn)癌癥進(jìn)展。在這個過程中，癌細(xì)胞通過這些相互作用改變了基質(zhì)細(xì)胞的一些特性。反過來，改變的基質(zhì)細(xì)胞以類似的方式影響癌細(xì)胞的行為。而所有涉及的基質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞因子都可能作為微環(huán)境正�；陌悬c(diǎn)。另外，還可靶向腫瘤微環(huán)境代謝相關(guān)的靶點(diǎn) HIF-1α、ROS、IDO 酶等。目前正在研究和開發(fā)許多方法來使癌癥治療的腫瘤微環(huán)境正�；�。但毫無疑問的是，同時靶向癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞比單獨(dú)靶向癌細(xì)胞更有效，也更具有挑戰(zhàn)性。
| 相關(guān)產(chǎn)品 |
| Cediranib 高選擇性，有口服活性的 VEGFR2 抑制劑，對 Flt1, KDR, Flt4, PDGFRα, PDGFRβ, c-Kit 的 IC50 值分別為 <1 nM, <3 nM, 5 nM, 5 nM, 36 nM, 2 nM。 |
| Brivanib alaninate ATP 競爭性的 VEGFR2 抑制劑，IC50 值為 25 nM�？梢赃m度抑制 VEGFR1 和 FGFR1。 |
| Rapamycin 特異性的 mTOR 抑制劑，作用于 HEK293 細(xì)胞，抑制 mTOR，IC50 為 0.1 nM。Rapamycin 與 FKBP12 結(jié)合且抑制 mTORC1。Rapamycin 還是一種自噬 (autophagy) 激活劑，免疫抑制劑。 |
| CSF-1R 一種有效，選擇性和可透過血腦屏障的 CSF-1R (c-Fms) 抑制劑，IC50 為 1 nM，選擇性是其他受體酪氨酸激酶同系物的 1000 倍。 |
| Zerumbone 通過對不同途徑調(diào)控，如 NF-κB、Akt、IL-6/JAK2/STAT3 及其下游靶蛋白，顯著抑制腫瘤的增殖、存活、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移，顯示出其抗癌作用。 |
| C188-9 特異性 STAT3 抑制劑，抑制 G-CSF 誘導(dǎo)的 STAT3 磷酸化，誘導(dǎo) AML 細(xì)胞系和原代標(biāo)本的凋亡，并在低微摩爾范圍內(nèi)抑制 AML 細(xì)胞集落形成。 |
| Celecoxib 選擇性的 COX-2 抑制劑，IC50 為 40 nM。 |
| Plerixafor 選擇性的 CXCR4 拮抗劑，IC50 為 44 nM。防止 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 浸潤到腫瘤組織中。 |
| Maraviroc 選擇性的 CCR5 拮抗劑，具有抑制 HIV 的活性。顯著降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 浸潤和腫瘤生長。 |
| Ganetespib HSP90 抑制劑，通過抑制 HIF-1α 和 STAT3 對結(jié)直腸癌具有抗血管生成作用。 |
參考文獻(xiàn)
1. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568.
2. Pitt JM, Zitvogel L, et al. Targeting the tumor microenvironment: removing obstruction to anticancer immune responses and immunotherapy. Ann Oncol. 2016;27(8):1482-1492.
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10. Roma-Rodrigues C, Baptista PV, Fernandes AR, et al. Targeting Tumor Microenvironment for Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2019;20(4):840. Published 2019 Feb 15.
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13. Achyut BR, Arbab AS. Myeloid cell signatures in tumor microenvironment predicts therapeutic response in cancer. Onco Targets Ther. 2016;9:1047-1055. Published 2016 Mar 1.
14. Hsieh CH, et al. Snail-overexpressing Cancer Cells Promote M2-Like Polarization of Tumor-Associated Macrophages by Delivering MiR-21-Abundant Exosomes. Neoplasia. 2018;20(8):775-788.
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16. Yang L, Lin PC. Mechanisms that drive inflammatory tumor microenvironment, tumor heterogeneity, and metastatic progression. Semin Cancer Biol. 2017;47:185-195.
17. Roma-Rodrigues C, et al. Exosome in tumour microenvironment: overview of the crosstalk between normal and cancer cells. Biomed Res Int. 2014;2014:179486.
18. Anari F, Zibelman M, et al. Impact of tumor microenvironment composition on therapeutic responses and clinical outcomes in cancer. Future Oncol. 2018;14(14):1409-1421
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