文獻解讀：抑郁癥的影響因素及研究模型
抑郁癥是最常見的情感障礙疾病，2020年據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球預(yù)計現(xiàn)有3.5億人患有抑郁癥，但是抑郁癥的發(fā)病機制目前尚未完全清楚。因此，了解抑郁癥的影響因素，以此為基礎(chǔ)來研究人類抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展和防治措施舉足輕重。本文節(jié)選、翻譯于《The future of rodent models in depression research》，梳理了常見的5個抑郁癥影響因素以及重點介紹了應(yīng)激因素下的多個動物模型。后續(xù)我們將整理抑郁癥模型的檢測方法Protocol和其他情緒類的資料分享，敬請期待。
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影響因素一
應(yīng)激/壓力（Stress）
生物體對應(yīng)激暴露的反應(yīng)，取決于它是否有能力激活有效的應(yīng)對策略，使其能夠適當?shù)靥幚響?yīng)激并保持內(nèi)在平衡。應(yīng)激誘導的精神病理狀態(tài)，如重度抑郁，主要表現(xiàn)為應(yīng)對策略的不足或失調(diào)。
慢性社交挫敗應(yīng)激（Chronic social defeat stress，簡稱CSDS）:
慢性社交挫敗應(yīng)激是建立應(yīng)激誘發(fā)抑郁癥模型中最流行的臨床前范式之一，能在各年齡段雄性和雌性嚙齒類動物中模擬，且這一模型與人類生活具有高度的轉(zhuǎn)化相關(guān)性（Pryce et al., 2017）。模型建立原理是將受試的嚙齒動物與具有攻擊性的嚙齒動物放一起，使其感受社交挫敗應(yīng)激。這一模型下的動物通常會表現(xiàn)出一些類似抑郁的行為(如社交回避行為、蔗糖偏好降低、獎勵閾值增加、懸尾試驗和強迫游泳試驗中不動性狀態(tài)增加、認知障礙和快速動眼睡眠期異常等)。 
社交接觸不穩(wěn)定性（Social instability）:
社交接觸不穩(wěn)定性模型可以在各年齡段雄性和雌性嚙齒類動物中模擬，通過改變籠子里的伴侶或通過將動物在社交隔離和社交擁擠的不同狀態(tài)之間輪換來實現(xiàn)。經(jīng)歷此模擬的嚙齒動物除了表現(xiàn)出各種神經(jīng)分子表達差異外，還表現(xiàn)出一系列類似焦慮和抑郁的行為（Nowacka- Chmielewska et al., 2017）。 
滿足感缺失（Loss of enrichment）:
有關(guān)研究（Holmes et al., 1967）表明，與所愛的人失去正常聯(lián)系(如離婚或監(jiān)禁)是個人生活中壓力最大的五件事之一，而滿足感缺失模型即用于模擬人類生活中的這種失落感。此模型的建立的原理是將動物前期放在各方面令其滿足的環(huán)境中，再隨后將環(huán)境改變使得令其滿足的條件都消除，通過識別某些條件的消除能引起動物類似抑郁的表型來明確模型建立的具體方法；在嚙齒類動物中，消除物質(zhì)滿足感遠比消除社交滿足感的影響大得多。
應(yīng)激的社交傳遞（Social transmission of stress）:
一項臨床研究報告（Wojcicki et al., 2015）稱，目睹母親抑郁的兒童出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育問題的幾率增加。這一現(xiàn)象在抑郁癥研究中稱之為應(yīng)激的社交傳遞。在嚙齒動物模型中，會通過以下方法來模擬這一現(xiàn)象：將一只未受應(yīng)激的動物與一只受過應(yīng)激的同類動物放在一起，或者讓這只未受過應(yīng)激的動物見證另一個同類動物受應(yīng)激的過程，這些影響會導致原本未受應(yīng)激的動物出現(xiàn)抑郁類癥狀。需要注意的是，這一模型在嚙齒類動物中存在性別差異：雌性個體之間會緩沖這種應(yīng)激的社交傳遞的影響，而雄性個體之間則加劇這種影響。 
早期經(jīng)歷應(yīng)激（Early life stress）:
不利的早期生活經(jīng)歷，如童年被忽視，是發(fā)展精神障礙(如抑郁癥)的重要風險因素（Infurna et al., 2016）。在抑郁癥的動物模型研究中，母系分離是這一模型最好的模擬方法，即在動物的幼年期將其與母本分離。這一模型并不適用于所有動物類型，也存在性別差異，目前僅在雌性小鼠的模型研究中發(fā)現(xiàn)類似抑郁的行為，且這種抑郁行為在動物幼年期即出現(xiàn)，在成年期更為嚴重。 
皮質(zhì)酮增多（Corticosterone supplementation.）:
抑郁癥的主要臨床特征之一是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）異�；顒�，且這種活動受抑郁癥的臨床亞型的影響。HPA高活性發(fā)生在憂郁型抑郁癥中，這與外周血管皮質(zhì)醇水平的增加有關(guān)；而HPA低活性或正常的皮質(zhì)醇水平則出現(xiàn)在非典型抑郁癥中。HPA軸失調(diào)與負反饋系統(tǒng)障礙相關(guān)，負反饋系統(tǒng)障礙之后調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導的皮質(zhì)醇(嚙齒類動物中的皮質(zhì)酮)釋放到外周循環(huán)中，由此產(chǎn)生的下游效應(yīng)造成抑郁癥的神經(jīng)分子和行為表型（Anacker et al., 2011）。
在臨床前研究中，通過在嚙齒類動物模型中注射、皮下埋植、微型滲透微型泵等方法實現(xiàn)皮質(zhì)酮給藥，或?qū)⑵べ|(zhì)酮添加到動物的飲用水中，從而來模擬HPA亢進的模型。然而，此模型很難控制皮質(zhì)酮輸送速率和血漿水平的一致性，可通過單獨飼養(yǎng)(但這本身就是一個應(yīng)激條件)、植入跟蹤芯片或建立閾值等方法改善。 
習得性無助（Learned helplessness）:
習得性無助是一種狀態(tài)：個體認為他們既無法逃脫也無法控制他們所處的壓力環(huán)境；這種狀態(tài)進一步增加了它們對所處環(huán)境的厭惡。在嚙齒類動物模型中，習得性無助誘發(fā)抑郁行為的兩個重要特征（Maier et al., 2016）是，它們源于厭惡體驗（如電擊）的不可控或不可避免的性質(zhì)，而不是體驗本身；且這一體驗獨立于環(huán)境。常見的造模方式有通過穿梭箱等設(shè)備連續(xù)給予動物無法控制或預(yù)知的厭惡性刺激（如電擊）。習得性無助通常是短暫的，但可以通過將動物再次放于原始應(yīng)激源的環(huán)境中（即使不再給電擊）來延長這種情緒。 
影響因素二
【原文獻】
Gururajan A., Reif A., Cryan J. F., et al., The future of rodent models in depression research[J]. Nat Rev Neurosci. 20. 686-701(2019).
【參考文獻】
1.Pryce, C. R. & Fuchs, E. Chronic psychosocial stressors in adulthood: studies in mice, rats and tree shrews. Neurobiol. Stress 6, 94–103 (2017).
2.Nowacka- Chmielewska, M. M., Kasprowska-Liskiewicz, D., Barski, J. J., Obuchowicz, E. & Malecki, A. The behavioral and molecular evaluation of effects of social instability stress as a model of stress- related disorders in adult female rats. Stress 20, 549–561 (2017).
3.Holmes, T. H. & Rahe, R. H. The social readjustment rating scale. J. Psychosom. Res. 11, 213–218 (1967).
4.Wojcicki, J. M. et al. Telomere length is associated with oppositional defiant behavior and maternal clinical depression in Latino preschool children. Transl Psychiatry 5, e581 (2015).
5.Infurna, M. R. et al. Associations between depression and specific childhood experiences of abuse and neglect: a meta- analysis. J. Affect. Disord. 190, 47–55 (2016).
6.Anacker, C., Zunszain, P. A., Carvalho, L. A. & Pariante, C. M. The glucocorticoid receptor: pivot of depression and of antidepressant treatment? Psychoneuroendocrinology 36, 415–425 (2011).
7.Maier, S. F. & Seligman, M. E. Learned helplessness at fifty: insights from neuroscience. Psychol. Rev. 123, 349–367 (2016).
8.Barr, A. M. & Markou, A. Psychostimulant withdrawal as an inducing condition in animal models of depression. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 675–706 (2005).
9.Maes, M. et al. Immune disturbances during major depression: upregulated expression of interleukin-2 receptors. Neuropsychobiology 24, 115–120 (1990).
10.Otte, C. et al. Major depressive disorder. Nat. Rev. Dis. Prim. 2, 16065 (2016).
11.Bowers, M. E. & Yehuda, R. Intergenerational transmission of stress in humans. Neuropsychopharmacology 41, 232–244 (2016).
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影響因素一
應(yīng)激/壓力（Stress）
慢性社交挫敗應(yīng)激（Chronic social defeat stress，簡稱CSDS）:
慢性社交挫敗應(yīng)激是建立應(yīng)激誘發(fā)抑郁癥模型中最流行的臨床前范式之一，能在各年齡段雄性和雌性嚙齒類動物中模擬，且這一模型與人類生活具有高度的轉(zhuǎn)化相關(guān)性（Pryce et al., 2017）。模型建立原理是將受試的嚙齒動物與具有攻擊性的嚙齒動物放一起，使其感受社交挫敗應(yīng)激。這一模型下的動物通常會表現(xiàn)出一些類似抑郁的行為(如社交回避行為、蔗糖偏好降低、獎勵閾值增加、懸尾試驗和強迫游泳試驗中不動性狀態(tài)增加、認知障礙和快速動眼睡眠期異常等)。
社交接觸不穩(wěn)定性（Social instability）:
社交接觸不穩(wěn)定性模型可以在各年齡段雄性和雌性嚙齒類動物中模擬，通過改變籠子里的伴侶或通過將動物在社交隔離和社交擁擠的不同狀態(tài)之間輪換來實現(xiàn)。經(jīng)歷此模擬的嚙齒動物除了表現(xiàn)出各種神經(jīng)分子表達差異外，還表現(xiàn)出一系列類似焦慮和抑郁的行為（Nowacka- Chmielewska et al., 2017）。
滿足感缺失（Loss of enrichment）:
有關(guān)研究（Holmes et al., 1967）表明，與所愛的人失去正常聯(lián)系(如離婚或監(jiān)禁)是個人生活中壓力最大的五件事之一，而滿足感缺失模型即用于模擬人類生活中的這種失落感。此模型的建立的原理是將動物前期放在各方面令其滿足的環(huán)境中，再隨后將環(huán)境改變使得令其滿足的條件都消除，通過識別某些條件的消除能引起動物類似抑郁的表型來明確模型建立的具體方法；在嚙齒類動物中，消除物質(zhì)滿足感遠比消除社交滿足感的影響大得多。
應(yīng)激的社交傳遞（Social transmission of stress）:
一項臨床研究報告（Wojcicki et al., 2015）稱，目睹母親抑郁的兒童出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育問題的幾率增加。這一現(xiàn)象在抑郁癥研究中稱之為應(yīng)激的社交傳遞。在嚙齒動物模型中，會通過以下方法來模擬這一現(xiàn)象：將一只未受應(yīng)激的動物與一只受過應(yīng)激的同類動物放在一起，或者讓這只未受過應(yīng)激的動物見證另一個同類動物受應(yīng)激的過程，這些影響會導致原本未受應(yīng)激的動物出現(xiàn)抑郁類癥狀。需要注意的是，這一模型在嚙齒類動物中存在性別差異：雌性個體之間會緩沖這種應(yīng)激的社交傳遞的影響，而雄性個體之間則加劇這種影響。
早期經(jīng)歷應(yīng)激（Early life stress）:
不利的早期生活經(jīng)歷，如童年被忽視，是發(fā)展精神障礙(如抑郁癥)的重要風險因素（Infurna et al., 2016）。在抑郁癥的動物模型研究中，母系分離是這一模型最好的模擬方法，即在動物的幼年期將其與母本分離。這一模型并不適用于所有動物類型，也存在性別差異，目前僅在雌性小鼠的模型研究中發(fā)現(xiàn)類似抑郁的行為，且這種抑郁行為在動物幼年期即出現(xiàn)，在成年期更為嚴重。
皮質(zhì)酮增多（Corticosterone supplementation.）:
抑郁癥的主要臨床特征之一是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）異�；顒�，且這種活動受抑郁癥的臨床亞型的影響。HPA高活性發(fā)生在憂郁型抑郁癥中，這與外周血管皮質(zhì)醇水平的增加有關(guān)；而HPA低活性或正常的皮質(zhì)醇水平則出現(xiàn)在非典型抑郁癥中。HPA軸失調(diào)與負反饋系統(tǒng)障礙相關(guān)，負反饋系統(tǒng)障礙之后調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導的皮質(zhì)醇(嚙齒類動物中的皮質(zhì)酮)釋放到外周循環(huán)中，由此產(chǎn)生的下游效應(yīng)造成抑郁癥的神經(jīng)分子和行為表型（Anacker et al., 2011）。
在臨床前研究中，通過在嚙齒類動物模型中注射、皮下埋植、微型滲透微型泵等方法實現(xiàn)皮質(zhì)酮給藥，或?qū)⑵べ|(zhì)酮添加到動物的飲用水中，從而來模擬HPA亢進的模型。然而，此模型很難控制皮質(zhì)酮輸送速率和血漿水平的一致性，可通過單獨飼養(yǎng)(但這本身就是一個應(yīng)激條件)、植入跟蹤芯片或建立閾值等方法改善。
習得性無助（Learned helplessness）:
習得性無助是一種狀態(tài)：個體認為他們既無法逃脫也無法控制他們所處的壓力環(huán)境；這種狀態(tài)進一步增加了它們對所處環(huán)境的厭惡。在嚙齒類動物模型中，習得性無助誘發(fā)抑郁行為的兩個重要特征（Maier et al., 2016）是，它們源于厭惡體驗（如電擊）的不可控或不可避免的性質(zhì)，而不是體驗本身；且這一體驗獨立于環(huán)境。常見的造模方式有通過穿梭箱等設(shè)備連續(xù)給予動物無法控制或預(yù)知的厭惡性刺激（如電擊）。習得性無助通常是短暫的，但可以通過將動物再次放于原始應(yīng)激源的環(huán)境中（即使不再給電擊）來延長這種情緒。
影響因素二
藥物誘導的戒斷反應(yīng)（Drug- induced withdrawal）
有數(shù)據(jù)支持，抑郁癥和藥物戒斷在癥狀和病理生理學上表現(xiàn)出高度的相關(guān)性和重疊性（Barr et al., 2005）。相關(guān)研究標明，抑郁癥不僅與可卡因和安非他明等精神刺激劑的戒斷相關(guān)，也與包括阿片類、尼古丁和酒精等在內(nèi)的其他物質(zhì)的戒斷有關(guān)。研究這一動物模型有助于研究藥物濫用與抑郁癥共病的臨床癥狀。通常，用一套操作箱設(shè)備讓動物實現(xiàn)自我給藥或顱內(nèi)自我刺激，給動物制定遞增劑量或恒定劑量的習慣化給藥方案之后停藥，停藥期間，動物自我刺激的閾值升高，提示快感減退，隨即出現(xiàn)抑郁行為。
影響因素三
免疫系統(tǒng)相關(guān)的模型（Immune system- based models）
自1990年的研究表明抑郁癥與炎癥與T細胞活化相關(guān)（Maes et al., 1990）以來，近30年里關(guān)于抑郁癥與炎癥之間的聯(lián)系被大眾廣泛接受與研究。目前已經(jīng)開發(fā)了許多基于免疫系統(tǒng)的模型來研究重度抑郁癥和其他精神疾病，例如母體免疫激活和脂多糖內(nèi)毒素（如脂多糖S）或促炎細胞因子（如干擾素-α）的給藥等模型。另一方面，大量文獻表明嚙齒類動物應(yīng)對社會應(yīng)激時會導致與多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽系統(tǒng)改變相關(guān)的持續(xù)性神經(jīng)炎癥，而這些改變和炎癥可能是動物面對應(yīng)激后觀察到抑郁行為表型的基礎(chǔ)。免疫系統(tǒng)相關(guān)的模型（Immune system- based models）
影響因素四
性別差異（Sex differences）
在現(xiàn)實生活中，抑郁癥的群體分布以及一些抗抑郁藥物的治療上存在性別差異。盡管抑郁癥在女性中比男性更普遍(幾乎是2:1)（Otte et al., 2016），但絕大多數(shù)臨床前和臨床研究都是在男性個體中進行的。最初，這種方法產(chǎn)生的原因是人們認為，在動物發(fā)情周期的不同階段，雌性獲得的數(shù)據(jù)比雄性的數(shù)據(jù)更不穩(wěn)定。然而，對臨床前數(shù)據(jù)的meta分析表明，在一系列行為、生理或分子特征方面，處于發(fā)情階段的雌性嚙齒動物與雄性嚙齒動物在數(shù)據(jù)上沒有差異，而事實上，影響該數(shù)據(jù)的最大因素是動物的飼養(yǎng)環(huán)境。盡管如此，生活中男性和女性個體在情緒的基礎(chǔ)水平以及對外界刺激(如壓力或藥物)的反應(yīng)上通常是不同的。目前雖尚無明確機制闡明性別因素在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的差異，但在動物模型中的一些見解有望提供關(guān)于情緒障礙性別差異的致病機制和當前抗抑郁治療反應(yīng)的重要信息。性別差異（Sex differences）
影響因素五
代際/隔代遺傳的應(yīng)激（Inter- and transgenerational stress）
越來越多的流行病學證據(jù)引發(fā)出一個理論：壓力誘發(fā)的精神病理學(如抑郁癥)可通過代際和隔代遺傳的方式傳遞（Bowers et al., 2016）。為了研究這個現(xiàn)象，雄性動物在受孕前和雌性動物在妊娠期或產(chǎn)后都可能受到應(yīng)激的影響，然后觀察其后代是否出現(xiàn)類似的抑郁行為，旨在理解遺傳譜系對抑郁癥發(fā)病風險的影響。但是這一方法同時也備受爭議，主要是因為實驗結(jié)果的穩(wěn)定性值得懷疑，以及在人類中一些能產(chǎn)生多重效應(yīng)的現(xiàn)實因素（如環(huán)境和文化傳承的作用等）在研究中沒有被考慮到。
代際/隔代遺傳的應(yīng)激（Inter- and transgenerational stress）
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Gururajan A., Reif A., Cryan J. F., et al., The future of rodent models in depression research[J]. Nat Rev Neurosci. 20. 686-701(2019).
【參考文獻】
1.Pryce, C. R. & Fuchs, E. Chronic psychosocial stressors in adulthood: studies in mice, rats and tree shrews. Neurobiol. Stress 6, 94–103 (2017).
2.Nowacka- Chmielewska, M. M., Kasprowska-Liskiewicz, D., Barski, J. J., Obuchowicz, E. & Malecki, A. The behavioral and molecular evaluation of effects of social instability stress as a model of stress- related disorders in adult female rats. Stress 20, 549–561 (2017).
3.Holmes, T. H. & Rahe, R. H. The social readjustment rating scale. J. Psychosom. Res. 11, 213–218 (1967).
4.Wojcicki, J. M. et al. Telomere length is associated with oppositional defiant behavior and maternal clinical depression in Latino preschool children. Transl Psychiatry 5, e581 (2015).
5.Infurna, M. R. et al. Associations between depression and specific childhood experiences of abuse and neglect: a meta- analysis. J. Affect. Disord. 190, 47–55 (2016).
6.Anacker, C., Zunszain, P. A., Carvalho, L. A. & Pariante, C. M. The glucocorticoid receptor: pivot of depression and of antidepressant treatment? Psychoneuroendocrinology 36, 415–425 (2011).
7.Maier, S. F. & Seligman, M. E. Learned helplessness at fifty: insights from neuroscience. Psychol. Rev. 123, 349–367 (2016).
8.Barr, A. M. & Markou, A. Psychostimulant withdrawal as an inducing condition in animal models of depression. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 675–706 (2005).
9.Maes, M. et al. Immune disturbances during major depression: upregulated expression of interleukin-2 receptors. Neuropsychobiology 24, 115–120 (1990).
10.Otte, C. et al. Major depressive disorder. Nat. Rev. Dis. Prim. 2, 16065 (2016).
11.Bowers, M. E. & Yehuda, R. Intergenerational transmission of stress in humans. Neuropsychopharmacology 41, 232–244 (2016).
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