線粒體和能量代謝的關(guān)系
自帶“內(nèi)核”和“核心技術(shù)”的線粒體：線粒體內(nèi)有一套獨(dú)立的遺傳物質(zhì)——線粒體 DNA，具有自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和編碼的功能，有母系遺傳的特點(diǎn)，參與編碼一些重要的蛋白。
能者多勞的線粒體：線粒體除了為細(xì)胞提供能量外，還具有儲(chǔ)存鈣離子，調(diào)節(jié)膜電位，控制細(xì)胞程序性死亡，參與細(xì)胞分化，調(diào)控細(xì)胞生長和細(xì)胞周期，以及合成膽固醇以及某些血紅素的功能。
不知道大家有沒有抓到關(guān)鍵字眼，“細(xì)胞程序性死亡”“細(xì)胞生長”“細(xì)胞周期”，這些名詞可是常常出現(xiàn)在腫瘤相關(guān)研究中哦~~
腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的多因素的過程，與癌基因的激活、抑癌基因的失活、細(xì)胞凋亡異常以及 DNA 損傷修復(fù)功能異常密切相關(guān)。近年來，隨著對(duì)線粒體功能的研究不斷深入，科研人員發(fā)現(xiàn)線粒體在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。線粒體是細(xì)胞的代謝中心，腫瘤細(xì)胞又具有代謝異常的特征，這使得開發(fā)靶向線粒體的化合物成為了新的抗腫瘤研究方向。
■ 靶向人類線粒體 RNA 聚合酶的 IMT1B
2020 年，德國馬普所和瑞典哥德堡大學(xué)共同開發(fā)了一種新的化合物——IMT1B，它能夠特異性地靶向線粒體 DNA，具有高效的抗腫瘤作用，而且不影響正常細(xì)胞的生長。
該研究發(fā)現(xiàn)，IMT1B 能夠特異性地靶向人類線粒體 RNA 聚合酶 (POLRMT，在多種癌細(xì)胞中過表達(dá))，從而抑制線粒體 DNA 轉(zhuǎn)錄，顯著降低線粒體中 ATP 的產(chǎn)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng) IMT1B 治療的小鼠腫瘤體積明顯縮小，且連續(xù)長期給藥以后并沒有在肝臟、骨骼或心臟等部位發(fā)現(xiàn)明顯的副作用。
圖 2. IMT1B 靶向線粒體 DNA 抑制腫瘤生長[7]
■ 抑制氧化磷酸化的 Mito-LND
2019 年，美國威斯康星醫(yī)學(xué)院 Ming You 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的相關(guān)報(bào)道中，他們將靶向糖酵解的抗癌藥物氯尼達(dá)明 (Lonidamine) 通過結(jié)構(gòu)修飾改造成 Mito-LND，Mito-LND 能夠特異性靶向線粒體，具有抗癌效果，與氯尼達(dá)明相比，其藥效提高了 100 倍。
該研究表明，Mito-LND 是一種腫瘤細(xì)胞氧化磷酸化的選擇性抑制劑，可以抑制肺癌細(xì)胞中線粒體的功能，同時(shí)在小鼠體內(nèi)腫瘤模型中有效抑制癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。Mito-LND 可以通過抑制線粒體生物能來刺激活性氧的形成，并使得細(xì)胞內(nèi) AKT/mTOR/p70S6K 信號(hào)失活進(jìn)而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬性死亡，最終抑制肺腫瘤的發(fā)展和腦轉(zhuǎn)移，并且在長時(shí)間給藥后也沒有對(duì)小鼠產(chǎn)生明顯的毒性作用。
圖 3. Mito-LND 靶向線粒體氧化還原反應(yīng)和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)[8]
■ 抑制腫瘤細(xì)胞能量代謝的奈必洛爾
奈必洛爾 (Nebivolol) 是一種 β1 腎上腺素受體拮抗劑，用于輕中度高血壓或心絞痛和充血性心力衰竭的研究。最新的研究發(fā)現(xiàn)，奈必洛爾可以通過抑制 NDUFS7 的磷酸化來抑制線粒體呼吸鏈中復(fù)合物 Ⅰ 的活性，并通過上調(diào) ATP 抑制因子 Ⅰ 的表達(dá)抑制線粒體 ATP 酶的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞能量供應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，奈必洛爾能夠通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖來抑制腫瘤的血管生成�？傊�，奈必洛爾靶向線粒體代謝和血管生成觸發(fā)腫瘤細(xì)胞代謝和氧化應(yīng)激危機(jī)，從而限制腫瘤細(xì)胞的生長。
圖 4. 奈必洛爾抑制線粒體代謝抑制腫瘤生長[9]
線粒體在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞代謝上的差異性，使靶向線粒體成為目前抗腫瘤藥物研究的新熱點(diǎn)。以線粒體為靶點(diǎn)的抗腫瘤作用機(jī)制，目前主要集中在線粒體中的腫瘤代謝物、線粒體生物合成、線粒體信號(hào)通路以及 OXPHOS 途徑等。
雖然現(xiàn)階段已有不少特異性靶向線粒體的小分子化合物被報(bào)道，其中很多具有抗腫瘤活性。但是由于腫瘤細(xì)胞非常復(fù)雜，線粒體的作用機(jī)制和以線粒體為靶點(diǎn)的新的抗腫瘤藥仍需要進(jìn)一步研究。
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相關(guān)產(chǎn)品 |
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線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物 I 抑制劑，通過促進(jìn)線粒體活性氧的產(chǎn)生來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 |
| Oligomycin A
從鏈霉菌屬中得到的一種線粒體 F0F1-ATPase 抑制劑，Ki 值為 1 μM。 |
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基于 TPP 線粒體靶向抗氧化劑，可防止氧化性損傷。 |
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線粒體中氧化磷酸化 (OXPHOS) 解偶聯(lián)劑；能誘導(dǎo) PINK1 激活，促進(jìn) Parkin 在 Ser65 位點(diǎn)磷酸化。 |
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能抑制肝臟中的線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致 AMPK 活化，增強(qiáng)胰島素敏感性；能透過血腦屏障；可誘導(dǎo)自噬。 |
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脯氨酰內(nèi)肽酶 (prolyl endopeptidase) 抑制劑；能通過增強(qiáng) PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬來保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。 |
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線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (MPC) 的有效抑制劑， 抑制丙酮酸依賴性 O2 消耗的 IC50 值為 50 nM。 |
| JC-1 Mitochondrial Membrane Potential Assay Kit
粒體膜電位檢測(cè)試劑盒，以 JC-1 為熒光探針，快速靈敏地檢測(cè)組織、細(xì)胞或純化的線粒體跨膜電勢(shì)差的試劑盒，可以用于早期的細(xì)胞凋亡檢測(cè)。 |
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參考文獻(xiàn)
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