組蛋白甲基化介紹與作用
HMTs 和 HDMs 調(diào)節(jié)基因表達(dá)的實(shí)例
寫(xiě)入: 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 (HMTs)
組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 (HMTs) 分為兩類(lèi)：賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (KMTs) 和精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (PRMTs)。
KMTs 根據(jù)催化結(jié)構(gòu)域序列，可分為含 SET 結(jié)構(gòu)域和非 SET 結(jié)構(gòu)域。SET 結(jié)構(gòu)域是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的重要結(jié)構(gòu)域，也是大多數(shù)轉(zhuǎn)移酶含有的結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)甲基轉(zhuǎn)移酶的酶促活性，包括 SUV39, SET1, SET2, EZH (著名的 EZH2 就在這個(gè)家族啦, 可對(duì) H3K27 進(jìn)行單，二和三甲基化)，RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) 等家族。而不含 SET 結(jié)構(gòu)域的蛋白較少，如 DOT1L 蛋白。DOT1L 是已知的靶向組蛋白 H3K79 位置的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶。H3K79 位于組蛋白 H3 的球狀結(jié)構(gòu)域中，但它暴露在核小體表面上，在這里它可以被 DOT1L 甲基化。因此，DOT1L 的催化發(fā)生在核小體表面而不是 N 末端尾巴上。
PRMTs 根據(jù)其催化活性可分為三類(lèi)，催化精氨酸的單甲基化 (MMA)，不對(duì)稱 (ADMA) 或?qū)ΨQ二甲基化 (SDMA)。I 型 PRMTs (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 和 PRMT8) 產(chǎn)生單或不對(duì)稱二甲基化精氨酸 (ADMA)，II 型 PRMTs (PRMT5 和 PRMT9) 產(chǎn)生單或?qū)ΨQ二甲基化精氨酸 (SDMA)。而 Ⅲ 型的 PRMT7，只產(chǎn)生 MMA。組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶的成員實(shí)在不少，并有各自的識(shí)別位點(diǎn)，就列在樹(shù)上給小伙伴們看吧。
蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)
擦除: 組蛋白脫甲基酶 (HDMs)組蛋白去甲基化酶與轉(zhuǎn)移酶的作用相反。組蛋白去甲基酶既能靶向組蛋白又能靶向非組蛋白底物。目前已經(jīng)鑒定出兩個(gè)進(jìn)化上保守的組蛋白去甲基化酶家族：賴氨酸特異性去甲基化酶 (LSD) 和 Jumonji C (JMJC) 蛋白家族，它們利用不同的反應(yīng)機(jī)理來(lái)去甲基。
LSD 蛋白家族由 LSD1 和 LSD2 組成，它們通過(guò) FAD 依賴的胺氧化反應(yīng) (flavin adenine dinucleotide-dependent amineoxidase) 對(duì)單和二甲基化的賴氨酸殘基進(jìn)行脫甲基化。其中 LSD1 (KDM1A) 是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的組蛋白賴氨酸脫甲基酶 (KDM), 催化 H3K4me1/2, H3K9me1/2 的脫甲基化，另外，LSD1 也可以對(duì)非組蛋白脫甲基化，如 p53 上的 K370me1 和 K370me2, DNMT1 上的 Lys1096 和 E2F1 上的 Lys185。
LSD1 對(duì) p53 活性的調(diào)節(jié)
而 JMJC 家族催化的脫甲基酶反應(yīng)是一種依賴于鐵 (II) 和 α-酮戊二酸的雙加氧酶 (Fe(II)/α-ketoglutarate-dependent hydroxylase) 反應(yīng)。這使得 JMJC 家族的酶與 LSD 家族不同，能夠脫三甲基賴氨酸殘基。JMJC 家族由 30 個(gè)成員組成，目前為止，這些成員中的 18 個(gè)已顯示具有組蛋白脫甲基酶活性。因?yàn)榻M蛋白脫甲基化酶的成員也實(shí)在不少，就不一一列舉了，小伙伴們可以參考這個(gè)表。
讀�。航M蛋白甲基化的識(shí)別蛋白
甲基化組蛋白的識(shí)別是通過(guò)具有甲基結(jié)合域的蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這些結(jié)合域包括 ADD, Ankyrin, BAH, Chromobarrel, Chromodomain, Double Chromodomain (DCD), MBT, PHD, PWWP, TTD, Tudor, WD40 以及 zf-CW。其中含 Chromodomain, MBT 重復(fù)序列，PWWP, Tudor, DCD 蛋白組成了 Royal 超家族。
這些域是怎么識(shí)別組蛋白甲基化位點(diǎn)呢？許多研究表明，含 Chromodomain 蛋白的 HP1 和 Chd1，分別可以識(shí)別 H3K9me 和 H3K27me。而人的 L3MBTL1 蛋白，是已知的轉(zhuǎn)錄阻遏物，以嚴(yán)格依賴組蛋白甲基化標(biāo)記的方式 (如 H4K20me1/2 和 H1K26me1/2) 壓緊染色質(zhì)。L3MBTL1 含有三個(gè) MBT 域，都很重要。例如它的第二個(gè) MBT 結(jié)構(gòu)域?qū)?H1K26me1/2 和 H4K20me1/2 的結(jié)合很重要。含有 PHD 手指基序的 BPTF, RAG2, PYGO 和 ING2 都可以識(shí)別并結(jié)合到 H3K4me3。另外，含 WD40 重復(fù)序列的蛋白如 WDR5，可通過(guò)與 MLL, RBBP5, ASH2L 和 DPY30 形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，促進(jìn)組蛋白 H3K4 甲基化。
組蛋白甲基化閱讀器 (注: PTM: 蛋白翻譯后修飾)[10]
如同武林高手組合出招一樣，組蛋白甲基化的不同位點(diǎn)和模式可以演化出很多的甲基化修飾模式，增加了受組蛋白甲基化調(diào)節(jié)的基因表達(dá)的復(fù)雜性和多樣性。而 HMTs 和 HDMs 小心地維持著組蛋白甲基化的水平，因而也就不難理解它們的失調(diào)與癌癥之間密切的關(guān)系，如組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 NSD1 和 EZH2 在許多腫瘤中過(guò)表達(dá)，DOT1L 在白血病中有著廣泛的作用等等。組蛋白脫甲基酶 KDM1A, KDM5B 分別在低分化神經(jīng)母細(xì)胞瘤和前列腺癌中過(guò)表達(dá)。LSD1 與 p53 的直接相互作用會(huì)降低 p53 的活性，包括 p21 的表達(dá)降低，與腫瘤發(fā)生有關(guān)等等。另外，對(duì)組蛋白甲基化標(biāo)記的誤讀 (組蛋白甲基化的讀取蛋白活性異常) 也與許多人類(lèi)疾病有關(guān)，包括發(fā)育異常以及癌癥。因此，這些蛋白質(zhì)的小分子抑制劑是有用的化學(xué)探針或潛在的治療劑。
部分靶向組蛋白甲基化修飾的蛋白抑制劑| 化合物 | 作用 |
| HMTs | |
| Tazemetostat | 選擇性，具有口服活性的 EZH2 抑制劑，用于治療上皮樣肉瘤；抑制含有 PRC2 復(fù)合體的野生型 EZH2 的活性; FDA Approved |
| GSK126 | 有效的，選擇性的 EZH2 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；在體內(nèi)外明顯抑制腫瘤形成，降低細(xì)胞遷移，侵襲，逆轉(zhuǎn)耐藥 |
| AZ505 | 有效的，具有選擇性的 SMYD2 抑制劑 |
| Pinometostat | 有效的 DOT1L 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑; Phase 2 |
| EPZ015666 | 有口服活性的 PRMT5 抑制劑 |
| MS023 | 有效的，選擇性的，具有細(xì)胞活性的人 I 型蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (PRMTs) 抑制劑 |
| HDMs | |
| GSK-J4 | 有效的 H3K27me3/me2 脫甲基化酶 JMJD3/KDM6B 和 UTX/KDM6A 雙抑制劑 |
| GSK2879552 | 具有口服活性的，不可逆的 LSD1 抑制劑，具有抗腫瘤活性; Phase 1 |
| Seclidemstat | 有效的 LSD1 抑制劑; Phase 1 |
| JIB-04 | 是 Jumonji 組蛋白脫甲基酶廣譜抑制劑 |
| Reader | |
| UNC 669 | L3MBTL1 和 L3MBTL3 的抑制劑 |
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HY-L005 表觀遺傳化合物庫(kù) Epigenetics Compound Library縮寫(xiě)：
HMTs: histone methyltransferases
HDMs: histone demethylases
PHD: plant homeodomain
PRMTs: protein arginine methyltransferase
KMTs: histone lysine methyltransferases
DOT1L: Dot1-Like histone methyltransferase
MMA: monomethylarginine
ADMA: asymmetric dimethylarginine
SDMA: symmetric dimethylation
LSD: lysine-specific histone demethylase
KDM: histone lysine demethylases
HP1: heterochromatin protein 1
參考文獻(xiàn)
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1. Cheng Y, et al. Targeting epigenetic regulators for cancer therapy: mechanisms and advances in clinical trials. Signal Transduct Target Ther. 2019 Dec 17;4:62.
2. Jambhekar A, et al. Roles and regulation of histone methylation in animal development. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Oct;20(10):625-641.
3. Xin Yi, et al. Histone methyltransferases: novel targets for tumor and developmental defects. Am J Transl Res. 2015 Nov 15;7(11):2159-75.
4. Tian X, et al. Histone lysine-specific methyltransferases and demethylases in carcinogenesis: new targets for cancer therapy and prevention. Curr Cancer Drug Targets. 2013 Jun;13(5):558-79.
5. Michalak EM, et al. s of DNA, RNA and histone methylation in ageing and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Oct;20(10):573-589.
6. Kooistra SM, et. Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012 Apr 4;13(5):297-311.
7. Milite C, et al. The emerging role of lysine methyltransferase SETD8 in human diseases. Clin Epigenetics. 2016 Sep 22;8:102.
8. Islam AB, et al. Co-regulation of histone-modifying enzymes in cancer. PLoS One. 2011;6(8):e24023.
9. Huang J, et al. p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature. 2007 Sep 6;449(7158):105-8.
10. Musselman CA, et al. Perceiving the epigenetic landscape through histone readers. Nat Struct Mol Biol. 2012 Dec;19(12):1218-27.
11. Zhu H, et al. Molecules. 2020 Jan 29;25(3). pii: E578.Small Molecules Targeting the Specific Domains of Histone-Mark Readers in Cancer Therapy.
12. Albert M, et al. Histone methyltransferases in cancer. Semin Cell Dev Biol. 2010 Apr;21(2):209-20.
13. D'Oto A, et al. Histone demethylases and their roles in cancer epigenetics. J Med Oncol Ther. 2016;1(2):34-40.
14. Arrowsmith CH, et al. Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2012 Apr 13;11(5):384-400.
15. McCabe MT, et al. Targeting Histone Methylation in Cancer. Cancer J. 2017 Sep/Oct;23(5):292-301.
16. Magliulo D, et al. Lysine-Specific Demethylase 1A as a Promising Target in Acute Myeloid Leukemia.Front Oncol. 2018 Jul 19;8:255.
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