癌相關(guān)基因 ALK 參與胖瘦調(diào)節(jié)機(jī)制
大多關(guān)于體重增加敏感性的研究都集中在肥胖易感遺傳研究上，而奧地利 IMBA 研究所 Josef M. Penninger 和瑞士 Nestle 研究所 Nele Gheldof 的團(tuán)隊選擇了反其道而行。
首先，研究人員對 Estonian 生物庫中的新陳代謝健康的人群 (20-44 歲) 進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析 (Genome-Wide Association Study, GWAS)，通過 BMI 指數(shù)分組，對比瘦子和正常體重控制組數(shù)據(jù)，找到了一些和瘦相關(guān)的基因位點，意外的發(fā)現(xiàn)其中一個變異位于 Alk 基因的第一個內(nèi)含子上。
Estonian 人群 GWAS 分析
然后利用果蠅對候選基因進(jìn)行優(yōu)選排序，用 RNAi 介導(dǎo)的敲降對 5 個候選位點附近的 ~1Mb 內(nèi)的 38 個基因敲降，并評估對果蠅全身甘油三酯水平的影響。多次重復(fù)試驗證實了正常和高糖飲食中，Alk 的敲降會導(dǎo)致甘油三酯水平的降低。
Alk 敲降的果蠅中正常飲食 (左) 和高糖飲食 (右) 甘油三酯水平均降低
最后，研究人員在小鼠中進(jìn)行驗證。Alk 敲除小鼠在運動、協(xié)調(diào)和平衡、痛覺、外表、生育能力、組織形態(tài)、血液成分、血清化學(xué)上對比控制組沒有顯著差異，Alk 缺陷小鼠的皮下脂質(zhì)積累減少，以同樣條件喂養(yǎng)數(shù)周，Alk 缺陷小鼠表現(xiàn)出體瘦的表型，且脂聯(lián)素水平升高，葡萄糖穩(wěn)態(tài)改善，但食物攝入量和活動量沒有變化。不僅如此，Alk 缺陷小鼠還表現(xiàn)出對飲食和瘦素突變誘導(dǎo)的肥胖的抵抗性。
為了進(jìn)一步了解 ALK 介導(dǎo)的體重控制，研究人員檢測了小鼠組織中 ALK mRNA 的表達(dá)，并觀察到小腦、皮質(zhì)、尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦中 ALK mRNA 的高水平表達(dá)。經(jīng)過多重驗證，發(fā)現(xiàn) ALK 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著控制體重和體重增加的作用。
作者認(rèn)為，Alk 基因作為 "瘦子" 基因需要進(jìn)一步研究，靶向 ALK 可能利于對抗肥胖。目前 ALK 抑制劑在癌癥研究方向已經(jīng)取得不錯的成果，然而作為胰島素受體亞群的一員，ALK 的功能研究還較少，該研究的發(fā)現(xiàn)也說明了 ALK 的抑制在癌癥外其他方面治療也極具潛力。
原文鏈接: Michael Orthofer, et al. Identification of ALK in Thinness. Cell. 2020 May 13;S0092-8674(20)30497-9.MCE 部分 ALK 抑制劑
| 化合物 | 作用 |
| Alectinib | 有效，選擇性和口服的 ALK 抑制劑，其 IC50 為 1.9 nM |
| Brigatinib | 有效，選擇性的 ALK 抑制劑，IC50 值為 0.6 nM |
| NVP-TAE 684 | 高效的，選擇性的 ALK 抑制劑 |
| GSK1838705A | 高效，可逆的 IGF-IR 和胰島素受體 (insulin receptor) 抑制劑，也可抑制 ALK |
| X-376 | 有效的高特異性 ALK 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) (IC50=0.61 nM) |
| CEP-28122 mesylate salt |
高度有效的選擇性 ALK 抑制劑, IC50 值為 1.9 ± 0.5 nM |
