圖1. Cfh-/-小鼠打靶策略

小鼠腎臟病理：26個(gè)純合子中有6個(gè)（23%）在8個(gè)月大時(shí)自然死亡。血清C3顯著降低、腎臟組織學(xué)異常、自發(fā)性膜增生性腎小球腎炎（MPGN）、血尿、蛋白尿。
 

圖2. Cfh-/-小鼠的腎臟病理學(xué)。

2. 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）
該疾病西方60歲以上人群視力喪失的最大原因，并且患病率越來(lái)越高。許多疾病是由遺傳/環(huán)境相互作用引起的，50%的AMD病例與補(bǔ)體系統(tǒng)的多態(tài)性有關(guān)，包括補(bǔ)體因子H。Cfh-/-小鼠在傳統(tǒng)的開放環(huán)境或無(wú)病原體屏障環(huán)境中飼養(yǎng)超過(guò)9個(gè)月。與保持在無(wú)病原體環(huán)境中的小鼠相比，開放環(huán)境Cfh-/-小鼠視網(wǎng)膜下巨噬細(xì)胞數(shù)量、炎癥和應(yīng)激反應(yīng)顯著增加，光感受器數(shù)量減少; 開放環(huán)境下Cfh-/-小鼠的視網(wǎng)膜病變程度高于屏障內(nèi)小鼠。保持在開放環(huán)境中的Cfh-/-小鼠在衰老時(shí)具有較少的光感受器。因此，當(dāng)與損害免疫功能的補(bǔ)體缺陷相關(guān)時(shí)，環(huán)境因素會(huì)導(dǎo)致這些小鼠的視網(wǎng)膜疾病。
 

圖3. 與維持在無(wú)特定病原體環(huán)境 (SPF) 中的小鼠相比，Cfh-/-小鼠暴露于常規(guī)環(huán)境（CE）會(huì)導(dǎo)致炎癥增加。

Cfh-/-的老年小鼠具有與早期AMD相同的眼部表型。這些特征包括視網(wǎng)膜電圖(ERG)反應(yīng)下降、視力喪失、光感受器組織紊亂和BrM結(jié)構(gòu)異常。這些小鼠也會(huì)自發(fā)地出現(xiàn)致密沉積病(DDD，又稱膜增生性腎小球腎炎II型）樣的病理異常。可通過(guò)在Cfh-/-小鼠中轉(zhuǎn)入人源CFH基因治療相關(guān)表型，這些人源化CFH小鼠是研究年齡相關(guān)性黃斑變性和致密沉積病的分子機(jī)制和測(cè)試治療靶點(diǎn)提供有價(jià)值的模型。也已證明采用純化的人CFH（hCFH）制劑在CFH基因敲除小鼠中的有效性。由于AMD的發(fā)生涉及多種信號(hào)通路及相關(guān)基因，其機(jī)制尚未明確，若能明確其機(jī)制，則基因治療的選擇會(huì)有更大余地。

2. 骨疾病
補(bǔ)體系統(tǒng)在骨發(fā)育和體內(nèi)平衡中起作用。CFH 的缺失改變了骨的微觀結(jié)構(gòu)，影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)：16周齡Cfh-/-小鼠股骨的3D重建顯示出顯著變化。腎功能和組織學(xué)保持正常，表明在腎功能障礙之前發(fā)生了骨骼變化。CFH 普遍存在于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。CFH缺失引起的變化包括：成骨細(xì)胞（362%）和破骨細(xì)胞（342%）數(shù)量增加，組織蛋白酶K的RNA（180%）和蛋白表達(dá)增加，破骨細(xì)胞功能增加（凹坑形成，233%）。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的肌動(dòng)蛋白重排都發(fā)生了改變，破骨細(xì)胞外圍F-肌動(dòng)蛋白環(huán)的完整性喪失。證明了CFH在維持骨結(jié)構(gòu)和功能方面的直接作用，并被強(qiáng)調(diào)為骨病的有希望的治療靶點(diǎn)。
 

表1. 16周齡對(duì)照小鼠和Fh-/-小鼠骨骼的解剖特征。

補(bǔ)體作為生物進(jìn)化中天然免疫系統(tǒng)（Innate immune system）的一個(gè)主要成份，和細(xì)胞因子一樣，在人體的生理、病理過(guò)程中有很重要的作用。CFH基因突變與多種嚴(yán)重疾病有關(guān)，包括罕見的腎臟疾病溶血尿毒綜合征（HUS）和膜增生性腎小球腎炎（MPGN），以及更常見的年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD），是很有潛力的藥物治療靶點(diǎn)。

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