賽業(yè)生物《每周一鼠》欄目，每周更新，為大家講解一個(gè)小鼠模型的故事，希望對(duì)大家了解不同的疾病小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是Il17a基因敲除小鼠。

背景介紹
IL17A（白細(xì)胞介素17A；也稱為CTLA8）是IL-17受體家族的成員，由該基因編碼的蛋白質(zhì)是由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。IL-17A介導(dǎo)的下游途徑誘導(dǎo)炎癥分子、趨化因子、抗微生物肽和重塑蛋白的產(chǎn)生。編碼的蛋白質(zhì)對(duì)宿主防御、細(xì)胞運(yùn)輸、免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)產(chǎn)生重要影響，在誘導(dǎo)先天免疫防御中起關(guān)鍵作用。這種細(xì)胞因子刺激非造血細(xì)胞并促進(jìn)趨化因子的產(chǎn)生，從而將髓樣細(xì)胞募集到炎癥部位。該細(xì)胞因子還調(diào)節(jié)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶的活性，可以刺激IL6和環(huán)氧合酶2（PTGS2/COX-2）的表達(dá)，并增強(qiáng)一氧化氮（NO）的產(chǎn)生。
 

圖1. IL-17A 和 IL-17F 介導(dǎo)的免疫
 

IL-17A在各種傳染病、炎癥和自身免疫性疾病以及癌癥中起著關(guān)鍵作用。高水平的這種細(xì)胞因子與幾種慢性炎癥性疾病相關(guān)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和多發(fā)性硬化癥。Th17細(xì)胞和IL-17也與克羅恩�。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）有關(guān)，這是兩種主要形式的炎癥性腸�。↖BD）。嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的肺損傷在很大程度上是細(xì)胞因子（例如IL17A）加強(qiáng)的炎癥反應(yīng)的結(jié)果。

Il17a基因敲除小鼠表型
在宿主防御中，IL-17A已被證明對(duì)抵抗細(xì)胞外細(xì)菌和真菌引起的感染發(fā)揮著重要的作用。但是，IL-17A似乎通過促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞炎癥而對(duì)諸如流感的病毒感染有害。在實(shí)驗(yàn)性肺炎模型中，IL-17A或IL-17RA敲除小鼠對(duì)各種革蘭氏陰性細(xì)菌（如肺炎克雷伯菌）和肺炎支原體的敏感性增加。相反，數(shù)據(jù)表明IL-23和IL-17A不需要用于抵抗細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌結(jié)核分枝桿菌的初次感染。IL-17RA基因敲除小鼠和IL-23p19基因敲除小鼠均清除了結(jié)核分枝桿菌的原發(fā)感染。但是，需要IL-17A來(lái)保護(hù)免受不同細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌弗朗西斯菌的原發(fā)感染。
 

圖2. 感染流感后野生型小鼠和IL-17RA敲除小鼠肺組織勻漿中炎性細(xì)胞因子水平的差異。

使用IL-17RA基因敲除小鼠和IL-17A基因敲除小鼠與鼠適應(yīng)流感病毒株（PR8）以及2009年流感大流行H1N1毒株進(jìn)行小鼠模型研究，結(jié)果都表明IL-17A在介導(dǎo)急性肺損傷中起不利作用。

在腫瘤發(fā)生中，IL-17A可以募集髓樣來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSC）以減弱抗腫瘤免疫。IL-17A還可以通過誘導(dǎo)IL-6來(lái)增強(qiáng)體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，IL-6進(jìn)而激活致癌轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3，并上調(diào)腫瘤的生存和促血管生成基因。IL-17A敲除小鼠對(duì)轉(zhuǎn)移性肺部黑色素瘤更敏感，這表明IL-17A可能會(huì)促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞產(chǎn)生有效抗腫瘤細(xì)胞因子IFN-γ。確實(shí)，來(lái)自卵巢癌的數(shù)據(jù)表明Th17細(xì)胞與NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力和抗腫瘤CD8反應(yīng)呈正相關(guān)。

IL-17A在炎癥、自身免疫性疾病和宿主防御等方面具有重要的作用，逐漸成為醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。IL-17A開啟了治療自身免疫疾病的新時(shí)代，secukinumab上市后銷售額迅速攀升，證實(shí)了這一靶點(diǎn)的成功。隨著自身免疫疾病市場(chǎng)藥物需求的增長(zhǎng)，IL-17類抑制劑藥物備受藥學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域的期待，全球多家藥企紛紛布局，相關(guān)藥物研發(fā)陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

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