圖1. V(D)J重排[1]

(a) RSS結(jié)構(gòu)：12-RSS與23-RSS：7bp的heptamer和9bp的nonamer之間分別夾著12bp的spacer或23bp的spacer。

(b) RSS 在人IgH、IgK、IgL、以及TCR α鏈、β鏈、γ鏈和δ鏈基因上的分布。

(c) V(D)J重排機制。

Rag1、Rag2的區(qū)別
那Rag1和Rag2有什么功能上的區(qū)別呢？Dr. Akamatsu的實驗顯示，在RSS和非特異性DNA序列存在的情況下，Rag1與RSS的結(jié)合僅比與非特異性DNA序列高3~5倍。而Rag2方面，實驗觀測不到其與DNA的結(jié)合；但當Rag1和Rag2同時存在的時候，它們能與DNA形成Rag1-Rag2-DNA復(fù)合物，這個復(fù)合物比 Rag1-DNA 復(fù)合物更穩(wěn)定、更具有特異性，并且在 V(D)J 重組中具有切割活性。這些結(jié)果說明在V(D)J重排中，Rag2可能起到輔助Rag1與DNA識別的作用，有效結(jié)合與識別RSS需要Rag1和Rag2的同時存在[2]。

小結(jié)
Rag1和Rag2重組酶都是T、B細胞發(fā)育成熟和產(chǎn)生免疫球蛋白的關(guān)鍵蛋白。在V(D)J重排中，Rag1/2復(fù)合物參與了對RSS的識別與剪切。因此，與攜帶PrkdcSCID基因突變的小鼠相比，Rag1和Rag2敲除的小鼠由于其V(D)J重排通路從源頭受阻，因此，小鼠缺乏功能性T、B淋巴細胞，也不會發(fā)生免疫泄露（“leakiness”），即小鼠體內(nèi)產(chǎn)生少量的有功能的T、B細胞和免疫球蛋白。不同遺傳背景的SCID小鼠中免疫泄露的發(fā)生率不同：一般來說，SCID小鼠在C57BL/6J 和BALB/c 背景上的泄漏率高；在C3H背景上較低；而在NOD背景上極低。但目前，產(chǎn)生免疫泄露的分子機制仍不明確。

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BRGSF重度免疫缺陷鼠助力腫瘤免疫研究

Scid小鼠由于Prkdc基因的突變對射線敏感，BRGSF小鼠在保證B細胞和T細胞失活的前提下（敲除Rag2基因），具有較高的輻照耐受性，適合評估體內(nèi)輻射治療的效果及人源化小鼠的構(gòu)建。

品系說明：

☑ 缺乏成熟的T、B、NK細胞，巨噬細胞吞噬功能受抑制、髓系細胞發(fā)育受損，是目前市面上免疫缺陷程度最高的小鼠之一。

☑ Scid小鼠由于Prkdc基因的突變對射線敏感，而BRGSF小鼠在保證B細胞和T細胞失活的前提下（敲除Rag2基因），具有較高的輻照耐受性，適合評估體內(nèi)輻射治療的效果及人源化小鼠的構(gòu)建。

☑ NOD背景來源的Sirpα基因（SirpαNOD）取代了BALB/c背景來源的Sirpα基因，小鼠巨噬細胞對人源細胞的吞噬作用弱，對各種來源的CDX和PDX高度兼容。

☑ Flk2的敲除使小鼠髓系細胞組分（特別是DC）大幅減少。

☑ 補體系統(tǒng)功能健全，是研究補體依賴的細胞毒性（CDC）的有力工具。

研究應(yīng)用：

☑ CDX和PDX建模。

☑ 髓系細胞發(fā)育研究。

☑ 疫苗研發(fā)。

☑ 細胞免疫療法的有效性和安全性評估（例如CAR-T）。

☑ 抗體藥物藥效評價（例如在BRGSF小鼠上移植人PBMC或HSC，在人免疫系統(tǒng)重建后接種腫瘤，進行抗體藥物相關(guān)研究）。

☑ 構(gòu)建人免疫系統(tǒng)重建小鼠模型，例如人CD34+ HSC移植。

除了以上免疫缺陷小鼠外，賽業(yè)生物模式動物創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺還可以根據(jù)您的需求提供各種有效的腫瘤研究模型，如傳統(tǒng)免疫缺陷鼠BALB/c nude（裸鼠）、NDD scid小鼠、C-NKG重度免疫缺陷鼠、免疫檢查點人源化小鼠、腫瘤細胞系移植模型、人源腫瘤組織異種移植模型（CDX）、基因修飾模型及表型分析服務(wù)等。我們可以構(gòu)建各類皮下、原位或者轉(zhuǎn)移瘤模型，并針對相應(yīng)的模型提供高度定制化的體內(nèi)藥效學(xué)服務(wù)，以滿足您的需求。如有需要，歡迎聯(lián)系我們~

☑ 基因編輯大小鼠腫瘤模型

☑ 傳統(tǒng)免疫缺陷小鼠（BALB/c nude、NOD scid）

☑ 重度免疫缺陷小鼠（BRGSF、C-NKG）

☑ 人免疫系統(tǒng)重建小鼠（BRGSF-HIS）

☑ 同源腫瘤移植模型（Syngenic）

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☑ 單免疫檢查點人源化小鼠（hPD-1、hCTLA-4、 hGITR、 hVISTA......)

☑ 雙免疫檢查點人源化小鼠（hPD-1 & hVISTA、 hPD-1 & hCTLA-4、 hCTLA-4 & hLAG3）

參考文獻：

[1] Nishana, M., & Raghavan, S. C. (2012). Role of recombination activating genes in the generation of antigen receptor diversity and beyond. Immunology, 137(4), 271–281.

[2] Akamatsu Y, Oettinger MA. (1998). Distinct roles of RAG1 and RAG2 in binding the V(D)J recombination signal sequences. Mol Cell Biol, 18(8):4670-8.